病例集锦21 | 重症肺孢子菌肺炎

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia, PCP）是由伊氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）导致的机会性感染，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（Sulfamethoxazole-Trimethoprim，SMZ/TMP）是最常用治疗药物，但部分患者因治疗失败、出现严重毒副反应或药物过敏而无法使用，此时采用何种治疗方案决定于临床医师经验、药物是否容易获得、患者经济承受能力、患者疾病严重程度和耐受性等因素，并无统一标准。现报告我科收治的1例对SMZ/TMP过敏的重症PCP患者，给予卡泊芬净联合克林霉素治疗后痊愈，结合文献复习，分析卡泊芬净联合克林霉素方案对于PCP的治疗价值。

临床资料

患者，女，49岁。因“高热伴咳嗽、呼吸困难5天”急诊收入RICU。体温最高39.5℃，伴少量白痰。既往肾病综合征病史10个月，给予糖皮质激素联合环磷酰胺治疗6个月效果欠佳，近4个月给予泼尼松联合环孢素治疗，泼尼松初始剂量60mg/日，逐渐减量至40mg/日，环孢素初始剂量为75mg ，每日二次，逐渐减量为50mg 每日二次。

入院查体

体温 38.5℃，脉搏106次/分，呼吸 24次/分，血压 120/80mmHg，口唇发绀，双下肺可闻及少许湿性啰音。

辅助检查

血白细胞10.72×109/L， 中性粒细胞79.2%；动脉血气分析显示：pH 7.59，PCO2 27 mmHg，PO2 59 mmHg，SO2 92%，HCO3- 25.9 mmol/L。胸部CT：双肺弥漫性斑片、絮状及磨玻璃影（图21-1）。血清学检查：降钙素原（PCT）0.152ng/ml（正常值<0.1ng/ml），1,3-β-D-葡聚糖抗原检测试验（G试验）80.58ng/ml（正常值<60ng/ml）,半乳甘露聚糖抗原检测试验（GM试验）0.24pg/ml（正常值<0.5pg/ml）。

图21-1 2015年1月31日 胸部CT显示双肺弥漫性斑片、絮状及磨玻璃影

诊疗过程

入院后临床诊断为肺部感染，肺孢子菌肺炎可能性大。由于患者对SMZ/TMP有明确过敏史，故经验性抗感染方案为卡泊芬净50mg静脉滴注 每日一次（首剂70mg），同时给予甲泼尼龙40mg静脉滴注 每日两次。另外，针对可能存在的巨细胞病毒和细菌感染，给予更昔洛韦和美罗培南治疗。入院第4天患者仍发热，体温38.5℃，呼吸困难加重，面罩吸氧10L/min动脉血气分析PH 7.56，PCO2 32.5mmHg，PO2 58.5mmHg，SO2 92.9%，HCO3- 28.9mmol/L，故给予无创通气治疗，模式S/T，IPAP 16cmH2O，EPAP 6cmH2O，f 12次/分，FiO2 60%。支气管肺泡灌洗液（Bronchial alveolar liquid lavage fluid,BALF）检查结果回报：细菌及真菌培养均阴性，单纯疱疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人类偏肺病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒多聚酶链反应（PCR）检测均阴性，肺孢子菌六胺银染色镜检及PCR检测均阳性，确诊为肺孢子菌肺炎。遂停用美罗培南和更昔洛韦，继续卡泊芬净治疗，同时联合克林霉素0.6g 静脉滴注 每日三次。第7天患者体温逐渐恢复正常，咳嗽、呼吸困难症状逐渐减轻。甲泼尼龙40mg每日2次治疗5天，后减为40mg每日1次治疗5天，再减为24mg口服 每日1次，此后根据肾病综合征治疗需要逐渐减量。患者病情逐渐好转，卡泊芬净联合克林霉素疗程3周，咳嗽、呼吸困难等症状完全缓解，不吸氧时复查动脉血气分析pH 7.44，PCO2 35.8mmHg，PO2 85.1 mmHg，SO2 97%，HCO3- 24 mmol/L，复查胸部CT提示双肺弥漫性斑片状、絮状及磨玻璃状影较前吸收（图21-2），患者痊愈。

图21-2 2015年2月25日胸部CT示双肺弥漫性斑片状、絮状及磨玻璃状影较前吸收

讨论1

检索自2005年1月至2014年12月共10年的文献。以“肺孢子菌肺炎”、“卡泊芬净”和“克林霉素”为关键词搜索Pubmed，共检索到卡泊芬净联合克林霉素治疗肺孢子菌肺炎英文文献2篇，其中1篇为个案报告，另1篇为病例分析。以相同关键词在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中国科技期刊数据库（维普）检索同期的中文文献，检索到文献4篇，均为个案报告。以上检索到的6篇文献共包含卡泊芬净联合克林霉素治疗肺孢子菌肺炎病例13例。

黄敏君[1]报道了一例55岁干燥综合征合并PCP的女性患者，因磺胺药物过敏给予卡泊芬净联合克林霉素治疗，疗程21天，痊愈。Yao[2]报道了1例44岁人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）感染合并PCP患者，因10年前服磺胺药后出现皮疹、口腔溃疡、全血细胞减少等严重副反应，故初始治疗给予卡泊芬净联合克林霉素方案，但治疗2周无效。Armstrong-James[3]的研究中6例HIV感染合并PCP的患者因一线治疗失败或出现毒性反应而改为卡泊芬净联合克林霉素、伯氨喹三联方案，5例治愈，仅1例无效。冯雷[4]报道了1例系统性红斑狼疮合并PCP患者，中年女性，对磺胺药过敏，给予卡泊芬净联合克林霉素治疗无效。赵伟业[5]报道了2例肾病综合征合并PCP患者，给予卡泊芬净、克林霉素、SMZ/TMP三联治疗，其中1例31岁男性患者治愈，另1例72岁女性患者无效死亡。鲍文韬[6]报道了2例PCP患者，基础病分别为干燥综合征和肺癌，给予卡泊芬净、克林霉素、低剂量SMZ/TMP三联治疗后痊愈，见表1。

讨论2

PCP是HIV感染患者的常见并发症和死亡原因，随着器官移植技术的发展和糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛使用，其在非HIV感染免疫受损患者中亦不少见。李晓亮[7]报道了国内4153例PCP患者分析，基础病因为HIV感染者占84.7%，器官移植6.9%，恶性肿瘤2.3%，结缔组织病1.6%，肾病综合征0.4%，天疱疮0.2%，其他1.1%。本文报告的1例PCP为非HIV感染患者，基础病因分别为肾病综合征。

SMZ/TMP是治疗PCP的首选药物。Helweg-Larsen[8]的研究调查了1188例次PCP的治疗方案，一线方案中SMZ/TMP占81%，喷他脒7%，克林霉素联合伯氨喹占6%，其他方案占6%，且克林霉素联合伯氨喹方案疗效要优于喷他脒。李晓亮[7]报道的国内4153例PCP患者的一线治疗方案也是以SMZ/TMP单药治疗为主（86.2%），另外含SMZ/TMP的联合治疗方案占11.5%。由于伯氨喹和喷他脒在我国综合医院中不易获得，且不良反应较多，故在我国较少使用，克林霉素联合伯氨喹方案仅占0.04%，喷他脒治疗PCP则鲜有报道。

SMZ/TMP治疗PCP时有22%-38.2%的患者因为治疗失败或不能耐受毒副反应而更换其他治疗方案[8,9]。卡泊芬净作为一种棘白菌素类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，副作用少，通过抑制葡聚糖合成而影响肺孢子菌囊壁形成，对于PCP具有治疗作用，大多与低剂量SMZ/TMP联合使用，其单药治疗的效果尚存争议[10,11]。克林霉素对PCP具有治疗作用，但作用机制尚不清楚，通常与伯氨喹联用，单药治疗效果差。当患者因严重毒副反应和过敏等原因而无法使用SMZ/TMP，而伯氨喹和喷他脒又无法获得时，卡泊芬净联合克林霉素成为临床上最方便应用的方案。本文报告的重症PCP患者初始卡泊芬净单药治疗4天效果差，联合克林霉素治疗3天后病情好转、体温恢复正常，表明联合治疗效果优于卡泊芬净单药治疗，可进一步通过体内、体外实验明确二者间是否存在相加或协同作用。

文献复习共收集病例13例，其中4例无效，但均未发生任何不良反应。虽然SMZ/TMP、克林霉素/伯氨喹、喷他脒治疗PCP时失败率较低（分别为5%、10%、15%），但更多的患者因为不能耐受毒副反应而需要改变治疗方案（分别为17%、25%、25%）[8]。故卡泊芬净联合克林霉素可能是治疗PCP有效、安全的选择，但其治疗价值仍需大样本研究明确。

总之，对于SMZ/TMP不能耐受或治疗失败的PCP患者，卡泊芬净联合克林霉素方案可能是有效、易得、安全的选择，但其治疗价值、机制及两种药物间的相互作用仍需进一步研究明确。

参考文献

[1].黄敏君, 王建成, 孙岚, 等. 干燥综合症合并肺孢子菌肺炎一例并文献复习. 热带医学杂志, 2010, 10:1193-1195.

[2].Yao Z, Hua Z, Jun X, et al. Lack of response in severe pneumocystis pneumonia to combined caspofungin and clindamycin treatment: a case report. Chin Med Sci J, 2011, 26:246-248.

[3].Armstrong-James D, Stebbing J, John L, et al. A trial of caspofungin salvage treatment in PCP pneumonia. Thorax, 2011, 66:537-538.

[4].冯雷, 张波, 朱珠, 等. 磺胺脱敏方案治疗系统性红斑狼疮合并卡氏肺孢子菌肺炎一例病例分析. 中国药学杂志, 2012, 47:728-730.

[5].赵伟业, 刘学东. 肾病综合征合并卡氏肺孢子菌肺炎3例报告并文献复习. 临床肺科杂志, 2013, 18:73-75.

[6].鲍文韬, 孙建玲, 左莉娟, 等. 卡氏肺孢子菌感染二例报道并文献复习. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）, 2014, 8:273-375.

[7].李晓亮, 马希涛. 国内近5年肺孢子菌肺炎4153例分析. 医药论坛杂志, 2014, 35:61-63.

[8].Helweg-Larsen J, Benfield T, Atzori C, et al. Clinical efficacy of first- and second-line treatments for HIV-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia: a tri-centre cohort study. J Antimicrob Chemother, 2009, 64:1282-1290.

[9].Nickel P, Schürmann M, Albrecht H, et al. Clindamycin-primaquine for pneumocystis jiroveci pneumonia in renal transplant patients. Infection, 2014, 42:981-989.

[10].Ceballos ME, Ortega M, Andresen M, et al. Successful treatment with echinocandin in an HIV-infected individual failing first-line therapy for Pneumocystis jirovecii pneumonia. AIDS, 2011, 25:2192-2193.

[11].Kim T, Hong HL, Lee YM, et al. Is caspofungin really an effective treatment for Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromised patients without human immunodeficiency virus infection? Experiences at a single center and a literature review. Scand J Infect Dis, 2013, 45:484-488.