病例集锦2 | 社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎

社区获得性耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus，CA-MRSA）肺炎是是指肺炎患者在门诊或入院 48 小时内分离出 MRSA 菌株，并且在 1 年内无住院或与医疗机构接触史，无 MRSA 感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史[1]。CA-MRSA与医院获得性MRSA（hospital-acquired MRSA，HA-MRSA）相比具有其独特的基因特征、易感人群和临床表现，因进展迅速，病死率高，对临床诊治提出了很高的挑战。目前，我国 CA-MRSA 肺炎的流行情况和相关资料甚少，确诊病例亦罕见。现报道1例如下，并结合文献对该病例进行讨论。

临床资料

患者王某某，男，14岁，学生，河北唐山人。因“ 发热14天,加重伴呼吸困难12天”于2015年4月5日入院。

患者2015年3月22日受凉后出现鼻塞、发热，体温最高38.5°C，无寒战、皮疹，咳嗽咳痰不明显，口服感冒通后症状无好转, 并于3月24日晚出现呼吸困难,全身黄染,于3月25日到当地医院就诊，查胸部CT提示“双肺多发结节斑片影”（图2-1），予留取血培养及抗生素治疗（具体不详），当晚呼吸困难加重，转当地某三甲医院ICU进一步治疗。

查血常规：WBC 3.5×109/L，N%92%，PLT 28×109/L

凝血功能：PT 17.4S，APTT 50.6S， TT 15.8S，FIB 4.25g/L

肝功能：AST 33U/ L、ALT 18U/L、TBIL 163.01umol/L、DBIL 104.93umol/L、ALB 24g/L

复查胸部CT仍提示双肺多发结节斑片影

因I型呼吸衰竭当天予气管插管呼吸机辅助呼吸，并先后予亚胺培南、万古霉素、卡泊芬净抗感染治疗(具体用量不详)，多次痰培养及血培养均提示“ MRSA”。

3月28日胸片提示斑片状阴影增多、右侧气胸；

3月31日胸片提示右侧气胸进一步加重，予右侧胸腔闭式引流术；

4月4日复查胸部CT提示双肺浸润改变，可见多发空洞、左侧液气胸，右侧胸腔积液（图2-2），予左侧胸腔闭式引流术，引流出大量血性液体及气体(具体量不详) ，复查血常规提示患者血小板正常，改万古霉素为利奈唑胺抗感染治疗，患者仍发热，全身黄染、呼吸困难无改善；

于4月5日以“重症社区获得性MRSA肺炎（双侧）”收入我院。发病后患者精神、食欲及睡眠一般，大小便正常。既往体健。否认外伤史，否认发病前皮肤破损史，但发病前两天曾理发。否认吸毒史，不吸烟饮酒。

图2-1  2015-3-25胸部CT

图2-2  2015-4-4 胸部CT

入院查体

体温37.8℃，心率115次/min，呼吸21次/min，血压120/70 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。体型消瘦，意识清楚，皮肤巩膜黄染。浅表淋巴结未触及肿大。经口气管插管，头颈部检查未见异常，双中上肺叩诊呈清音，双下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左侧呼吸音减弱、双肺可闻及大量干湿性啰音。右锁骨中线第二肋间胸腔闭式引流管，引流淡黄色液体。左腋中线第四肋间闭式引流管，可见水泡及淡红色引流液。腹部及神经系统无阳性体征，双下肢无水肿。

入院时实验室检查

血常规示白细胞10.1×109/L，中性粒细胞82%，淋巴细胞10%，降钙素原1.08ng/ml。军团菌抗体、支原体抗体、衣原体抗体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒副流感病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、风疹病毒、巨细胞病毒抗体均阴性。自身抗体、HIV抗体、T-spot、G试验阴性，ESR无异常。心脏及腹部超声无明显异常。气管内吸出物、BALF及胸腔积液多次培养均为MRSA，送检PVL外毒素基因（+），SCCmecIV型基因（+），血培养多次均阴性。T细胞亚群：总T细胞1270个/μl，CD3+CD4+T细胞41%，CD3+CD8+T细胞31%，CD4/CD81.32，CD8细胞395个/μl，CD4细胞521个/μl。支气管镜检查隆突锐利、各气管支气管管腔通畅，右上支气管、右中叶及左肺上叶舌段可见少许脓性分泌物，右下叶背段及基底段可见血性脓稠分泌物。左肺下叶基底段可见粘膜出血及大量血性脓稠分泌物（图2-3），支气管肺泡灌洗液为血性脓稠液体（图2-4）。4月6日复查胸部CT示双肺多发结节、实变、空洞，双侧脓胸可能（图2-5）。

图2-3  气管镜镜下所见：右上尖后段，左主支气管。可见黄脓性分泌物部分阻塞左下叶基底段管口。

图2-4  支气管肺泡灌洗液所见：脓血性回收液

图2-5  胸部CT 双肺多发脓腔，双肺背侧实变明显，左侧气胸，双刺胸腔积液

入院后（4月5日）给予气管插管接呼吸机辅助呼吸，万古霉素1.0 Q12h 联合头孢哌酮舒巴坦抗感染，静脉注射丙种球蛋白。患者病情无明显好转（体温、痰的性状和量以及白细胞均无明显下降）。4月7日万古霉素谷浓度为1.96mg/L。增加剂量为1.0 Q8h，复查万古霉素谷浓度14mg/L，次日查肌酐清除率204ml/min，万古霉素谷浓度降至5mg/L，胸水浓度13.2mg/L，应用万古霉素后7小时尿中排出万古霉素计747.5mg。并于4月6日因左侧气胸行左侧胸腔闭式引流术，4月7日因右侧脓胸行右侧胸腔闭式引流术，均引出淡血性脓性液体。

胸腔积液常规：胸腔积液血性脓性浑浊液体，可见大量絮状物，李凡他试验阳性，有核细胞总数满视野，多核百分比96%；

胸腔积液生化：葡萄糖0.05 mmol/L，蛋白36 g/L，乳酸脱氢酶201U/L，ADA5U/L。4月8日因已气管插管14天且短期内难以拔管，行经皮气管切开术；

4月10日改为利奈唑胺600mg Q12h抗感染。体温、痰液性状和量、白细胞和PCT逐渐下降，至4月15日均接近正常或正常；

4月16日复查胸部CT仍存在双侧脓胸及右侧气胸，但部分病变缩小，吸收，部分空洞消失。继续利奈唑胺抗感染治疗，合计疗程28天，胸腔引流每日注入尿激酶10万U促进脓液排出；

4月21日拔除左上、右上胸引管，余左下、右下共2个胸引管；

4月29日行胸腔镜左侧脓胸廓清、胸膜剥脱术并放置左侧胸腔引流管；

5月5日患者开始间断脱机；

5月11日持续脱机，复查胸部CT肺部病变较前明显吸收，双侧气胸已消失，双侧脓胸局限（图2-6）。5月15日拔出气切套管； 5月19日出院；

5月21日复查胸部CT双肺病变较前进一步吸收（图2-7）。

图2-6  2015-5-11胸部CT：胸部结节浸润影大部分吸收，双肺背侧仍有实变和胸腔积液

图2-7  2015-5-21胸部CT：双肺结节小片状浸润影较前减少，双肺背侧实变部分吸收，胸腔积液量较前减少

讨论

MRSA是医院获得性肺炎的重要致病菌之一，多发生于高龄、合并严重基础疾病或大量使用广谱抗生素的患者。而以往CA-MRSA肺炎很少引起关注。近年来全球范围内有越来越多关于CA-MRSA肺炎的报道，这些病例的共同特征是发生于既往健康的年轻人，容易继发于流感，病菌毒力强，往往携带Panton-Valentine leukocidin (PVL) 外毒素基因，患者临床症状严重，病死率高[2,3]。因此，虽然此种CA-MRSA肺炎在社区获得性肺炎（CAP）中所占比例甚小[4] ，但因其强致病性和高病死率，已越来越引起业界的关注。（表1）

表1 提示CA-MRSA的相关临床表现

CA-MRSA肺炎的高危因素尚不完全明确，研究显示：流感后、群居如军营、监狱、有身体密切接触者如运动员、接触或饲养动物、有静脉毒瘾者可能是CA-MRSA肺炎的高危人群[1]。如果患者存在以上高危因素且出现表1中的临床表现需要考虑到CA-MRSA肺炎的可能[5]。

本例患者为14岁青少年，既往健康。首先出现流感样前驱症状，此后迅速进展为高热、咯血性脓痰和呼吸困难，初始血白细胞降低，肺部影像学出现坏死性肺炎和肺部多发脓肿形成及双侧脓气胸。发病后2天送检痰培养及血培养均分离出MRSA，该MRSA菌株对万古霉素的MIC≤0.5mg/mL。且患者既往无MRSA定植或感染史、无住院史、无透析或留置中心静脉导管史、亦无手术史，符合CA-MRSA肺炎的临床和微生物学特征，因此可诊断CA-MRSA肺炎[6] 。

CA-MRSA除了引起肺部病变外还通过局部或远端播散而引起血流感染（如本例患者外院数次血培养均为MRSA），使得病情更为复杂和严重，甚至危及生命。

CA-MRSA坏死性肺炎的病死率可达37%，大部分需要入住ICU和有创机械通气，约一半因气胸或胸腔积液需要胸腔闭式引流[7] 。CA-MRSA的高病死率一方面与宿主完整的免疫系统和强烈的免疫反应有关，另一方面也与MRSA的高致病力、对白细胞强破坏性的PVL毒素有关，该患者无免疫缺陷，气道分泌物及胸水的PVL毒素阳性可能就是迅速出现呼吸衰竭的原因。针对CA-MRSA的高病死率，第一时间选择合适的抗生素尤为重要。虽然近年MRSA的MIC漂移现象越来越多，但是CA-MRSA通常MIC仍维持在比较低的水平，如本例患者MRSA的MIC≤0.5mg/mL。因此，美国IDSA2011年的MRSA肺炎指南[8]仍然建议使用万古霉素15-20mg/kg 2-3次/日或利奈唑胺600mg Q12H抗感染。

本例患者初始选用了万古霉素1.0（患者体重60kg，约16mg/kg） Q12H计12天，但复查谷浓度只有1.96 mg/L，根据谷浓度调整剂量为1.0 Q8H后谷浓度仍然只有5-14 mg/L，原因可能与患者的高代谢率（Ccr204ml/min），尿中排出量大（7小时747.5mg）使得有效血药浓度不达标所致。

研究显示危重患者接受常规间断输注万古霉素治疗时，高达61%的患者不能达到目标谷浓度值（即≧15mg/L）[8]，原因在于相当一部分重症患者存在肾清除率增加（Augmented renal clearance, ARC）[9]。ARC与万古霉素剂量不足存在显著的相关性[10]。另一方面万古霉素肺组织浓度远低于血药浓度，也可能是临床效果不佳的原因。对于这种困境，可以选择分子量小，肺组织穿透性好、肺组织局部浓度高且抗菌效果等同的噻唑烷二酮类药物利奈唑胺[11]。本例患者改用利奈唑胺600mg Q12H抗感染后体温和PCT持续下降，血性脓痰和氧合指数均有好转，临床治疗有效。患者万古霉素和利奈唑胺总疗程约1.5个月，停药的标准为血、呼吸道分泌物和胸腔积液培养均阴性后3周，有效的避免了感染复发。

当然CA-MRSA肺炎的好转还包括一个重要的治疗手段：引流[12]。除了间断气管镜吸痰外，对脓气胸的引流尤为重要。我们选用粗口径胸腔引流管进行胸腔闭式引流，胸腔注入尿激酶促进积液引流以及后期的左侧胸腔脓胸廓清、胸膜剥脱术进一步清除胸腔脓液和改善限制性呼吸功能障碍等措施，最大程度上改善了患者的呼吸功能。由于诊断CA-MRSA肺炎后我们第一时间送检了痰和胸水菌株的PVL基因和其他耐药基因的检测，并发现患者属于SCCmec IV型，PVL基因阳性，对进一步确诊该病例和指导治疗起到了重要作用，也深化了我们对CA-MRSA感染机制的理解，对以后诊治类似病例也提供了更多的经验。

参考文献：

1.  Gould FK,Brindle R,Chadwick PR,et a1.Guidelines(2008)for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant staphylococens am'eus(MRSA)infections in the United Kingd0111. J Antimicrob Chemother,2009,63(5):849.861.

2.  Wallin TR, Hern HG, Frazee BW. Community-associated methicillin-resisant Staphylococcus aureus. Emerg Med Clin N Am 2008;26(2):431-455.

3.  Francis JS, Doherty MC, Lopatin U, et al. Severe community-onset pneumo- nia in healthy adults caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying the Panton-Valentine leukocidin genes. Clin Infect Dis 2005;40(1):100-107.

4.  Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ, Fosheim GE, Albrecht V, Limbago B, Talan DA: Prevalence of methicillin-resistant staphylococcus aureus as an etiology of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2012, 54(8):1126–1133.

5.  Wunderink RG. How important is methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a cause of community-acquired pneumonia and what is best antimicrobial therapy? Infect Dis Clin North Am. 2013 ;27(1):177-88.

6.  Skov R, Christiansen K, Dancer SJ, et al. Update on the prevention and control of community-acquired meticillin-resistant Staphylococcus aureus ( CA-MRSA) . Int J Antimicrob Agents, 2012, 39(3) : 193-200.

7.  Rubinstein E, Kollef MH, Nathwani D. Pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis, 2008, 46 Suppl 5: S378-S385.

8.  Blot S, Koulenti D, Akova M, et al. Does contemporary vancomycin dosing achieve therapeutic targets in a heterogeneous clinical cohort of critically ill patients? Data from the multinational DALI study. Crit Care 2014; 18(3):R99.

9.  Udy AA, Baptista JP, Lim NL, et al. Augmented renal clearance in the ICU: results of a multicenter observational study of renal function in critically ill patients with normal plasma creatinine concentrations*. Crit Care Med 2014; 42(3):520-7.

10.  Baptista JP, Sousa E, Martins PJ, et al. Augmented renal clearance in septic patients and implications for vancomycin optimisation. Int J Antimicrob Agents 2012; 39(5):420-3.

11.  Kiem S, Schentag JJ. Interpretation of Epithelial Lining Fluid Concentrations of Antibiotics against Methicillin Resistant Staphylococcus aureus. Infect Chemother. 2014 Dec;46(4):219-25.

12.  Catherine Liu,Arnold Bayer, Sara E. Cosgrove, etc. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):285-92.