病例集锦17 | 肺孢子菌合并肺曲霉菌感染

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）、肺曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis，IPA）均属于肺部真菌感染，多发生于免疫受限人群，如器官移植、白血病、长期存在的粒细胞减少症、HIV感染、肿瘤化疗、皮质类固醇激素的广泛应用等患者[1,2]。肺孢子菌肺炎及肺曲霉病病情进展迅速，易合并呼吸衰竭，病死率高，对临床诊治提出了很高的挑战。现报道临床病例1例，并结合文献对该病例进行讨论。

临床资料

患者，女，59岁。因“胸闷、气喘2周，发热1周”于2014年3月24日入院。2013年12月6日诊断为ANCA相关性血管炎，给予甲泼尼龙及环磷酰胺治疗3月。2014年3月10日患者出现胸闷、气喘、活动后加重，偶有夜间憋醒，伴咳嗽、咳痰，白色粘痰，乏力加重。2014年3月22日患者胸闷症状明显加重，出现发热，体温38.2℃，行胸部CT示：双肺炎症，间质性肺炎（图17-1）。给予“头孢菌素”（具体不详）及甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，1/日治疗2天后，上述症状继续加重。2014年3月24日就诊于我院门诊，查血常规示白细胞正常，中性粒细胞90.4%，血清白蛋白27.8g/L、乳酸脱氢酶483.7U/L，查肺部CT示：双肺弥漫性分布斑片影，边缘模糊不清（图17-2）。为求进一步治疗以“肺部感染、血管炎”于2014年3月24日收入我科。自患者发病以来，精神状态差，乏力，食欲、睡眠差。既往于1981年曾患心肌炎，已治愈。否认吸毒、吸烟、饮酒史。

图17-1  2014年3月22日肺部CT：双肺弥漫性斑片影

图17-2  2014年3月24日肺部CT：双肺弥漫性斑片影

入院查体

体温：37℃，呼吸：23次/分，脉搏：102次/分，血压：117/81mmHg。神志清，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，头颈部查体未见异常。双肺叩诊呈清音，左肺底可闻及湿啰音，右肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音；心率102次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部及神经系统查体未见异常，双下肢轻度水肿。

入院时辅助检查

血常规：白细胞6.94×109/L，中性粒细胞91.3%，血蛋白93g/L，CRP 3.46mg/dl,降钙素原<0.05ng/ml，血气分析（储氧面罩7L/min）示：PH7.482 PO2 51.2mmHg， PCO2 36.6mmHg氧饱和度85.7%,血清白蛋白28.3g/L，乳酸脱氢酶467.3U/L，细胞免疫：CD4淋巴细胞亚群测定0.22，CD8淋巴细胞亚群测定0.43，痰培养为季也蒙念珠菌、鲍曼不动杆菌，真菌1，3-β-D-葡聚糖（G试验）166.7pg/ml,半乳甘露聚糖测定（GM试验）0.362；肺泡灌洗液肺孢子菌PCR阳性，镜检未见肺孢子菌包囊。巨细胞病毒IgM抗体、巨细胞病毒PP65抗原阴性，巨细胞病毒IgG抗体阳性，肺炎支原体抗体、新型隐球菌抗原、结核三项均为阴性，抗核抗体五项、抗ENA抗体六项、ANCA阴性。腹部超声及下肢静脉超声未见异常。

入院诊疗经过

入院后患者间断低热，体温波动于37.4℃左右，给予吸氧及间断无创呼吸机辅助呼吸治疗，亚胺培南西司他丁钠1g q8h、盐酸莫西沙星氯化钠0.4 qd（后改为左氧氟沙星）、更昔洛韦0.25 q12h，复方磺胺甲噁唑1.44 q8h、卡泊芬净（首剂70mg qd,其后50mg qd）联合抗感染治疗，甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg q12h×3,40mg q12h×6,40mg q12h×3,40mg qd×7,甲泼尼龙片口服逐渐减量）。2014年4月14日复查肺部CT示（图17-3）：双肺弥漫性斑片状、网状密度增高影及多发结节状实变影，与2014年3月24日相比局部斑片影较前有所吸收，新出现多发实变影。2014年4月16日行CT引导下肺穿刺活检，肺穿刺组织培养结果回示烟曲霉菌；4月17日痰培养示烟曲霉菌，肺穿刺组织病理示：（左）肺组织慢性炎伴重度急性炎，肺泡腔内炎性及纤维性渗出物、实变，微脓肿形成，肺泡上皮轻度增生，肺泡间隔纤维结缔组织增生，毛细血管扩张、淤血，碳沫沉着。2014年4月14日停用卡泊芬净，改为伏立康唑(首剂400mg q12h，其后200mg q12h)抗真菌治疗。

图17-3  2014年4月14日肺部CT：与图1、图2相比双肺弥漫性斑片影有所吸收，新出现多发结节影

2014年4月28日复查肺部CT示（图17-4）：较2014年4月14日相比，双肺弥漫性斑片影、网状密度影及多发结节状实变影较前明显好转，弥漫病变范围缩小，结节病变明显缩小，部分吸收。2015年5月5日病情好转出院，出院后口服伊曲康唑及复方磺胺甲噁唑0.96 q8h治疗。

图17-4  2014年4月28日肺部CT：与图3相比双肺斑片影及结节影明显吸收

讨论

肺孢子菌肺炎属于机会性感染，正常人体通过免疫机制可清除肺孢子菌，在免疫损伤情况下才可能致病。肺孢子菌通过呼吸道（空气、飞沫）传播，以滋养体与包囊两种形式交替存在，耶氏肺孢子菌是导致人感染的病原体[3]，对肺组织亲和力高，引起肺孢子菌肺炎（PCP）。PCP并发呼吸衰竭的患者预后较差，尤其需要行机械通气治疗的患者死亡率可高达60%，而肺间质纤维化是影响患者预后的重要因素。PCP患者最常见的症状是呼吸困难，其次为发热、干咳，少见咳痰、咯血、盗汗和胸痛，肺部体征很少，约1/3患者肺部可闻及干湿性啰音。肺部影像学特点是以两肺间质性和肺泡性病变为基础的病变。肺间质渗出和水肿，主要表现为磨玻璃病变，间质病变加重或伴纤维组织增生时可表现为细网格状改变，肺泡渗出，主要表现为斑片状阴影，病变加重时出现斑片融合或大片状实变[4]。临床诊断主要为肺泡灌洗液或痰液涂片查找肺孢子菌包囊及PCR。复方磺胺甲噁唑是甲氧苄啶（TMP）和磺胺甲噁唑（SMX）的复方制剂，为治疗PCP的首选用药，TMP和SMX分别作用于二氢叶酸还原酶和二氢蝶酸合酶，可双重阻断叶酸合成，从而干扰肺孢子菌的蛋白质合成。卡泊芬净属于棘白菌素类抗真菌药，可抑制β-1，3-葡聚糖合成酶，促进包囊溶解并抑制新的包囊形成，但对滋养体无效 [5]。

侵袭性肺曲霉病主要发生于免疫受损人群，引起人类感染的有20余种，包括烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉、土曲霉等在内的8种较为常见，其中95%以上肺曲霉病由烟曲霉感染引起[6]。临床症状主要表现有咳嗽、发热、咳痰、呼吸困难、喘息、胸闷、胸痛、咯血等。肺部影像学主要表现为致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)；空气新月征 (Air-crescent sign)，空洞形成 (Cavity) [7]。半乳甘露聚糖（GM试验）是临床上诊断IPA的主要抗原[8]，真菌D-葡聚糖（G试验）可作为IPA的非特异性标记。确诊依赖于肺组织病理及组织培养。伏立康唑为三唑类抗真菌药，为IPA首选治疗，可抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，进而抑制羊毛甾醇转化为麦角甾醇，而麦角甾醇合成受阻可导致真菌细胞膜上米椒甾醇缺失，从而破坏真菌细胞的完整性，最终导致真菌死亡。

本例患者为59岁中年女性，诊断ANCA相关性血管炎3月，应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，细胞免疫功能下降，存在免疫功能受损情况。出现活动后胸闷、喘息，发热，进行性呼吸困难，合并呼吸衰竭，此类患者肺部病变进展迅速，且白细胞、降钙素原正常，中性粒细胞及CRP感染指标轻度升高，早期肺部CT表现为双肺弥漫性斑片影，常见机会性感染可能性大，如病毒感染、肺孢子菌感染、真菌、结核感染。我们第一时间行支气管镜及肺泡灌洗检查送检PCP检查，巨细胞病毒抗原、抗体筛查，G试验、GM试验检查及结核相关检查等完善以上感染相关检查。

该患者肺泡灌洗液肺孢子菌PCR阳性，符合肺孢子菌肺炎诊断，明确诊断为PCP。痰培养为鲍曼不动杆菌及季也蒙念珠菌，合并细菌及真菌感染。给予复方磺胺甲噁唑、卡泊芬净抗PCP，亚胺培南西司他丁钠、盐酸莫西沙星氯化钠抗细菌治疗后，患者肺部磨玻璃样有所吸收。PCP合并呼吸衰竭，病情进展快，病死率高，大部分需入住ICU并给予机械通气。该患者经积极抗感染治疗，应用糖皮质激素，无创呼吸机辅助呼吸治疗后呼吸衰竭逐渐纠正，肺部磨玻璃影部分吸收，检查及治疗及时，经验性治疗覆盖较全，病原体明确后，针对性治疗，治疗明显有效。

该患者免疫功能差，应用广谱抗菌素、糖皮质激素治疗，易合并真菌感染，曲霉感染较易常见。在治疗过程中患者咳嗽症状加重，2014年4月14日肺部CT新出现多发结节样实变影，符合IPA影像学表现，痰培养出现烟曲霉菌，肺穿刺组织培养亦为烟曲霉菌，诊断肺曲霉病明确。调整卡泊芬净为伏立康唑抗真菌治疗后，肺部结节影明显吸收，病情好转。改善患者免疫功能在免疫受损患者感染控制方面有重要作用，该患者细胞免疫低下，抗感染治疗同时给予人免疫球蛋白及胸腺五肽增强患者免疫力，免疫功能得到改善，病情明显好转。

本例患者有自身免疫性疾病，应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，继发机会性感染，先后出现肺孢子菌及曲霉感染，影像学符合典型PCP及肺曲霉病表现，诊断明确，经过积极抗感染治疗、增强免疫力等治疗后病情明显好转。通过该例患者使我们对免疫功能受损患者肺部感染情况有了进一步理解，对以后诊治类似病例也提供了更多的经验。

参考文献

[1]李珺，徐道亮，刘昌华.非AIDS 患者与肺孢子菌肺炎［J/CD］.  中华临床医师杂志：电子版，2014，8（22）：4099-4104.

[2]Hope WW, Walsh TJ,Denning DW. Laboratory diagnosis of invasive aspergillosis[J]. Lancet Infect Dis,2005,5(10):609-622.

[3]Stringer JR, Beard CB, Miller RF, et al. A new name(Pneumocystis jiroveci) for Pneumocystis from humans[J].Emerg Infect Dis,2002,8(9):891-896.

[4] Kaneko Y, Suwa A, Ikeda Y, Hirakata M. Pneumocystis jirovecii pneumonia associated with low-dose methotrexate treatment for rheumatoid arthritis: report of two cases and review of the literature. Mod Rheumatol 16:36-38, 2006.

[5]Melanie TC, Michael JL, Alan A, et al. Echinocandin treatment of Pneumocystis p-neumonia in rodent models depletes cysts leaving significant trophic burdens that cannot t-ransmit the infection [J].PLoS ONE,2010,5(1):1-12.

[6]Perlroth J, Choi B.Nosocomial fungal infectinns:epidemiology, diagnosis and treatme-nt[J]. Med Mycol,2007,45(4):321-346.

[7]Greene RE,Schlamm HT, Oestmann JW, et al. Imaging findings in acute invasive p-ulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign,Clin Infect Dis,2007,44:373-379.

[8]Mennink-Kersten MA,Donnelly-JP,Verweij PE.Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis[J].Lancet Infect Dis，2004,4（6）:349-357.