| 52岁男性患者突发胸痛、胸闷伴左下肢疼痛，肺动脉CTA提示两肺动脉多发栓塞，彩超提示双下肢多发深静脉血栓形成，反复多次查血常规可见嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109/L，未发现导致嗜酸性粒细胞增多的病因，通过何种方法可以找出线索？治疗方案又当如何选择？ |
嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是一组原因不明、以血液及骨髓嗜酸性粒细胞持续高度增生、组织中嗜酸性粒细胞浸润为特征，并伴有多种器官损害的一类疾病。嗜酸性粒细胞增多合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）近年已多有报道，其发病原因可能与嗜酸性粒细胞增多症可导致高凝状态，从而引起下肢静脉血栓及肺栓塞有关，临床上对该病的认识不多，故在嗜酸性粒细胞增多症患者中注意除外合并血栓性疾病的可能。本文就1例嗜酸性粒细胞增多症合并肺栓塞进行报道，并结合相关文献资料对该病例进行讨论及总结。
患者，男性，52岁，因“间断胸闷7 d，加重1 d”于2017年10月19日入院。患者2017年10月12日于旅游途中突发胸痛、胸闷伴左下肢疼痛，无肩部放射痛、无心悸、惊恐、濒死感，无头晕、视物旋转，无发热、畏寒、寒战。遂就诊于敦煌市某医院，急查胸部X线片、心电图未见异常，给予吸氧、舌下含服硝酸甘油后胸痛较前稍缓解，未予重视。2017年10月15日自觉胸闷较前加重，性质同前，遂就诊于酒泉市某医院，急查血常规示血小板25×109/L；凝血功能检查示D-二聚体40 mg/L、纤维蛋白降解产物188.80 μmol/L。肺动脉CTA提示两肺动脉多发栓塞。彩超提示双下肢多发深静脉血栓形成。遂给予下腔静脉滤器植入术，同时给予抗感染、抗凝及对症支持治疗，胸闷较前无明显好转，为进一步诊治，空中急救转至我院。48年前因“急性阑尾炎”于当地医院行“阑尾切除术”；2个月前因四肢皮疹就诊于我院血液科，查嗜酸性粒细胞计数4.28×109/L，结合骨穿及基因检测，诊断为“意义未明型嗜酸性粒细胞增多症”，静脉滴注地塞米松10 mg qd治疗后，患者恢复正常，院外未规律治疗；7 d前住院期间查糖化血红蛋白7.8%，不除外糖尿病可能。自诉对磺胺类药物过敏。吸烟30年，平均每天约20支，已戒烟2个月，经常熬夜打牌，久坐办公室。T 36.7℃，P 78次/min，R 16次/min，BP 138/96 mmHg。神志清，精神稍差，正常面容，表情自如，呼吸运动减弱，肋间隙正常，语颤减弱，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及明显干/湿啰音。肝脾肋缘下未触及。心尖搏动正常，心浊音界正常，双下肢轻度凹陷性水肿。
动脉血气（鼻导管吸氧3 L/min）：pH 7.454，PaCO2 38.5 mmHg，PaO2 113 mmHg。
血常规：白细胞计数12.10×109/L，红细胞计数4.20×1012/L，血小板14×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值2.01×109/L。
血凝试验：国际标准化比值1.06，纤维蛋白原1.00 g/L，D-二聚体46.24 mg/L，纤维蛋白原降解产物306.84 mg/L。
尿常规：隐血试验（++）。
血脂：总胆固醇5.41 mmol/L，甘油三酯2.44 mmol/L。
糖化血红蛋白7.6%。
易栓症组套：D-二聚体16.649 mg/L，狼疮抗凝物确证比率1.20，VWF活性301.5%，纤维蛋白原降解产物147.61 mg/L，V、Ⅶ、XI因子、蛋白C活性、抗凝血酶-Ⅲ均在正常范围。
粪常规、肝肾功能、电解质、BNP、肌钙蛋白、心肌酶均未见明显异常，抗核抗体谱、抗ENA-多肽酶谱、抗中性粒细胞抗体谱、过敏原、血IgE均为阴性。
心电图：正常范围。
床旁超声（2017年10月20日）示：二尖瓣少量反流，三尖瓣少量反流，射血分数约为61%，估测肺动脉压25 mmHg；左侧髂外静脉、股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉、胫前静脉、腓静脉、小腿肌间静脉血栓形成。
肺动脉CTA（2017年10月20日）示：①双肺动脉主干及其分支多发肺栓塞，请结合临床；②双肺少许炎症；③心包少量积液；④双侧胸膜增厚；⑤纵隔淋巴结肿大（图1）。
图1 2017年10月20日CTPA：双肺动脉主干及其分支多发充盈缺损入院后给予鼻导管吸氧、左下肢制动及右下肢气压泵机械治疗，考虑患者为静脉血栓栓塞合并血小板重度减少，积极申请输注血小板及血浆、冷沉淀等血制品，并给予升血小板药物应用，同时给予口服华法林片2.5 mg联合低分子肝素钙5000 IU ih q12h抗凝，尿激酶30万IU ivgtt qd（左下肢输注）溶栓，血栓通（左下肢输注）、前列地尔改善循环及抗感染、抗炎、降脂稳定斑块等对症支持治疗。请血液科会诊后给予地塞米松10 mg iv qd治疗嗜酸性粒细胞增多。患者双下肢水肿进行性加重，查全腹部增强CT示：下腔静脉滤器置入术后，滤器处及下方下腔静脉可见不规则低密度充盈缺损。请介入科会诊后于2017年10月24日局麻下行“下腔静脉造影+双下肢静脉造影并左下肢溶栓导管置入术”，术后改为溶栓导管内尿激酶溶栓。期间两次复查下肢深静脉超声提示双下肢深静脉血栓持续进展。2017年10月26日组织院内多学科会诊，在血小板升至正常范围的前提下，加强溶栓及抗凝药物应用，给予尿激酶20万IU q12h经溶栓导管内泵入，同时给予尿激酶20万IU q12h经右下肢输注；监测凝血功能INR未达标，增加口服华法林片剂量，并将低分子肝素改为磺达肝癸钠7.5 mg ih qd。患者胸闷症状及双下肢水肿逐渐好转，动态监测血常规提示血小板计数及嗜酸性粒细胞计数逐渐恢复正常（表1）。 2017年10月31日行“下腔静脉造影复查术”，术中见左下肢静脉血流通畅，拔除溶栓导管，继续给予抗凝治疗。1周后患者胸闷、双下肢水肿症状均消失，复查下肢静脉造影并取出下腔静脉滤器后顺利出院。院外规律口服利伐沙班15 mg bid，联合皮下注射磺达肝癸钠7.5 mg qd，同时给予口服降脂、控制血糖等药物。出院2周后复查肺动脉CTA（2017年11月21日）：肺动脉CTA未见明显异常。停用磺达肝癸钠，继续口服利伐沙班15 mg bid抗凝治疗。2017年12月19日复查肺动脉CTA示：左肺下叶肺动脉局部分支管腔内充盈缺损，考虑栓子形成（图2）。改为口服利伐沙班20 mg bid，并逐渐减量。分别于2018年1月16日、2月27日、4月10日复查肺动脉CTA均未见明显栓塞，后停用口服抗凝药物。
图2 2017年12月19日CTPA：左肺下叶肺动脉局部分支管腔内充盈缺损
院外规律复查监测血常规提示嗜酸性粒细胞计数均高于正常值（表2），但均未达到嗜酸性粒细胞增多症的诊断标准1.5×109/L，未予特殊治疗。
表2 院外规律复查肺动脉CTA及血常规变化
2018年6月9日患者自觉胸闷较前加重，再次复查肺动脉CTA示：左肺下叶后基底段肺动脉局部分支管腔内充盈缺损，考虑栓子形成，较前新发（图3）。图3 2018年6月10日CTPA：左肺下叶后基底段肺动脉局部分支管腔内充盈缺损
血常规：血小板65×109/L，嗜酸性粒细胞计数1.19×109/L。遂至北京某医院按“嗜酸性粒细胞增多症”给予口服“泼尼松30 mg qd+环磷酰胺100 mg qod（泼尼松每2周减少半片）”治疗，未予抗凝及溶栓药物应用，血象再次恢复正常，1个月余后再次复查肺动脉CTA未见明显异常。| 本例患者发生肺栓塞时，是否也为HES的活动期？此二者的关系如何？患者首次发生肺栓塞与其下肢静脉血栓是否有关？此例患者的救治有哪些经验可供借鉴？ |
嗜酸性粒细胞增多可见于多种炎症状态、变态反应和血液系统肿瘤。由于其常可累及多个器官系统，1975年Chusid等[1]提出HES诊断标准为：①外周血嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109/L至少6个月；②除外寄生虫、过敏或其可能造成嗜酸性粒细胞增多的疾病；③系统累及的症状和体征。但其诊断有持续时间的限制，可能造成病情不能及时有效控制而累及其他脏器，造成无可挽回的损伤。所以2010年Simon等[2]提出将诊断标准的时间放宽为至少2次外周血嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109/L，目的是尽早诊断和治疗，以减少器官组织不可逆的损伤。在2012年嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准共识[3,4]指出由嗜酸性粒细胞浸润直接引起的器官损伤类型包括：①组织纤维化；②血栓栓塞；③皮肤黏膜红斑、水肿、溃疡、湿疹；④外周或中枢神经病变伴慢性或复发性神经功能缺损；⑤罕见器官损伤如肝、肾、胰腺等。本例患者反复多次查血常规可见嗜酸性粒细胞计数≥1.5×109/L，未发现导致嗜酸性粒细胞增多的病因，无家族史，无导致嗜酸性粒细胞增多的反应性、肿瘤性基础疾病，但患者伴有皮肤瘙痒及皮疹、皮损，结合骨髓穿刺结果诊断为HES。综合文献报道，HES引起高凝状态的机制为：①机体受内、外因子刺激，激活T细胞（特别是辅助性T细胞），释放IL-5及IL-3、粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）等，使嗜酸性粒细胞进一步增多；②嗜酸性粒细胞中含有主要碱性蛋白（major basic protein，MBP）、组织因子（tissue factor，TF）、神经毒素、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）等，均具有细胞毒性，损害全身动静脉血管内膜[5,6]；③嗜酸性粒细胞释放的脂质递质中含有血小板活化因子（platelet activating factor，PAF），可以活化血小板，导致血栓性疾病发生；同时，这些物质集聚于细胞表面并抑制蛋白C和血栓调节蛋白的功能，从而造成高凝状态，导致血栓形成。本例患者首次出现肺栓塞时，嗜酸性粒细胞增多症并未进行规律治疗及监测，是否是HES活动期间同时发生的肺栓塞，仍不得而知，这两者的关系是偶然发生还是有一定的因果关系？肺栓塞发生最常见的直接原因为下肢深静脉血栓形成，常见的高危因素有久坐、创伤、手术、房颤等。结合患者病史，其首次发生肺栓塞前有明确的不良生活习惯（熬夜、久坐）及长途自驾旅行史，均为下肢深静脉血栓形成高危因素，且超声可见双下肢至下腔静脉可见多发血栓，故首次肺栓塞发生与其下肢静脉血栓有明显关系。但患者经抗凝、溶栓治疗后肺栓塞已治愈，而且在已经纠正深静脉血栓形成的高危生活习惯的前提下，随后多次复查肺部CTA仍间断有肺栓塞形成，同期监测血常规发现嗜酸性粒细胞计数虽未达到诊断标准，但均明显高于正常范围。随后在未给予抗凝、溶栓治疗的情况下，仅给予泼尼松联合环磷酰胺治疗HES 1.5个月后再次复查CTPA提示未见明显栓塞。故随后发生的肺栓塞，患者除了有未控制病情的HES外，并无其他的血栓形成的高危因素，而且仅给予激素联合免疫抑制剂治疗HES后肺栓塞随之好转。因此，我们推断本例患者后期的肺栓塞发生可能与其嗜酸性粒细胞异常增多相关。当然，本例患者本次住院发现有糖尿病病史，糖尿病并发的血管病变是否与随后发生的肺栓塞相关有待探讨，但从整个病程及治疗来看，嗜酸性粒细胞异常升高与肺栓塞的因果关系可能性更大。一般认为HES如无脏器浸润的患者可不进行治疗，定期观察；伴有脏器浸润的患者首选糖皮质激素治疗。推荐泼尼松起始剂量在0.5～1.0 mg/（kg·d），病情好转后逐渐减量，低剂量长期维持治疗。但过早停药或减量不当病情易复发，再次用药后效果可，如效果不佳时可加用其他免疫抑制剂，如干扰素α、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等联合治疗[7]。有研究指出，约有25%的HES患者会出现血栓栓塞性并发症，5%～10%的患者因此死亡[8]。目前对于HES合并肺栓塞的治疗疗程尚无定论，有学者建议可给予长期低剂量激素维持，当激素用量较大时可联用免疫抑制剂维持；而且考虑其病因多不明确，建议延长抗凝治疗时间，如血栓反复形成，考虑与病情控制不佳、嗜酸性粒细胞再次升高浸润有关，可长期抗凝治疗[9]。有研究显示，给予嗜酸性粒细胞增多症合并肺栓塞患者抗凝治疗6个月、泼尼松治疗约1年，停药随访近1年无复发[10]。而本例患者给予常规抗凝治疗5个月余后停用抗凝药物，血栓明显消退，但未规律应用激素治疗HES，以致随后复查嗜酸性粒细胞持续升高、肺动脉CTA提示仍反复发生肺动脉栓塞，在仅给予泼尼松联合环磷酰胺治疗后血象及肺栓塞均好转，目前仍在继续随访。本例患者在发生肺栓塞时伴有明显的血小板下降，结合患者病史及诊疗经过，考虑血栓消耗性减少可能性大，也有可能为嗜酸性粒细胞抑制骨髓巨核细胞成熟，造成产板型巨核细胞减少，进而引起的血小板减少，而由于血栓的发生进一步引起血小板的消耗性下降。在使用激素控制住HES及肺栓塞病情后血小板很快恢复正常。总之，当临床遇到肺栓塞时，除了考虑常见的高危因素外，也要注意少见的因素，如HES，当患者合并外周血嗜酸性粒细胞增多，且抗凝治疗效果不佳、反复发生血栓栓塞，须考虑合并HES的可能。HES合并深静脉血栓形成的机制可能与增高的嗜酸性粒细胞释放细胞因子对血管内皮造成损伤有关，且死亡率高，所以此类患者应尽早行骨髓穿刺活检、全身免疫指标、肿瘤指标等检查，积极寻找病因，早期治疗。而一旦确诊为HES合并肺动脉栓塞，建议首选激素治疗，同时联合溶栓、抗凝治疗，延长治疗疗程；对于反复出现嗜酸性粒细胞升高、肺栓塞者，建议在治疗HES的基础上治疗肺栓塞，必要时可给予激素联合免疫抑制剂，甚至是长期抗凝治疗，完全好转后可停药密切随访。| 肺栓塞在临床上比较常见，而嗜酸性粒细胞增多症合并肺栓塞则比较少见。本文详细介绍了一例成功治疗的嗜酸性粒细胞增多症合并肺栓塞患者的诊治过程，并给我们提供了一些经验、建议及教训。首先，肺栓塞的诊治应按照流程进行，确诊肺栓塞后则需要求因，寻找肺栓塞的高危因素或病因，不仅要考虑常见的高危因素，还要关注少见的高危因素。其次，在针对肺栓塞治疗时，不仅要重视抗凝、溶栓治疗，还要注重对引起肺栓塞的原发病的治疗。只有原发病得到控制，才能减少或避免肺栓塞的复发。最后，当肺栓塞合并其他疾病时，其抗凝治疗的疗程较单纯性肺栓塞应适度延长，甚至需要长期抗凝治疗。 |
[1] Chusid M J, Dale D C, West B C, et al. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature[J]. Medicine ,1975, 54:1-27.
[2] Simon H U, Rothenberg M E, Bochner B S, et al. Refining the definitionof hypereosinophilic syndrome[J]. Allergy Clin Immunol, 2010, 126(1):45-49.
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