39岁男性患者，以寒战、高热、咳脓血痰、呼吸困难就诊，影像学表现为双肺多发空洞、晕轮征、淋巴结肿大，诊断考虑感染性疾病还是非感染性疾病？患者病程中反复出现的左侧颌面部肿胀，症状时轻时重，对疾病诊断有哪些提示？ |
NK/T淋巴瘤（NK/T lymphoma）属于非霍奇金淋巴瘤的T细胞系淋巴瘤中一个独立的疾病类型，临床少见。患者病情进展快，一般侵犯鼻腔、咽腭弓等机体中线部位。诺卡菌（Nocardia）是一种革兰氏阳性需氧丝状细菌，具有弱抗酸性，广泛存在于自然界的土壤和淡水中，可通过呼吸道及皮肤伤口侵入人体，属于条件致病菌，容易在免疫力低下的人群中引起局部或全身的化脓性感染。主要致病菌有星形诺卡菌、巴西诺卡菌及豚鼠诺卡菌。肺诺卡菌病（pulmonary nocardiosis）是由诺卡菌引起的肺部感染性病变，近年来关于诺卡菌病的报道增加。本文就1例鼻咽部NK/T淋巴瘤合并肺诺卡菌病进行报道，并结合文献资料对肺诺卡菌病的临床表现、影像学特点及诊治进行讨论分析。
患者，男性，39岁，自由职业者。主因“反复左侧颌面部肿胀8个月，咳嗽、咳痰伴发热4个月余，加重10 d”就诊。
2016年8月：患者左侧颌面部肿胀就诊于我院口腔外科，颌面部磁共振提示：左侧颌面、面颊及颈部皮下软组织、左侧咬肌、左侧下鼻甲肿胀，左侧咽部旁间隙模糊，左侧颌下腺边界模糊、信号不均匀，考虑感染性病变。给予醋酸泼尼松20 mg/d口服1个月后，面部肿胀明显好转。
2017年1月：患者开始间断出现咳嗽、咳少量白痰，偶尔痰中带血，量少，呈鲜红色，自觉发热，但未测体温，伴乏力，无盗汗、胸痛，无恶心、呕吐，无头晕、头痛，无腹痛、腹泻症状，口服阿莫西林、氨茶碱片症状略缓解，自感症状轻，一直未就诊。
10天前：患者上述症状加重，咳大量脓血性痰，并出现胸闷、气短，严重时出现夜间阵发性呼吸困难，活动耐力明显下降，伴乏力、寒战、发热，体温最高达39.5℃，精神极差，体重减轻3 kg，遂就诊于我院急诊行胸部CT检查：双肺感染，多发空洞形成，右肺下叶胸膜下钙化灶，纵隔多发肿大淋巴结（图1）。血气分析：pH 7.40，PaCO2 33.3 mmHg，PaO2 50.6 mmHg，Lac 7.4 mmol/L，BE -4.0 mmol/L。于2017年4月11日以“重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭”收住我院RICU。
患者诊断“鱼鳞病”30余年，曾间断口服地塞米松片及外用药物（具体不详），近20年未发病。否认高血压、冠心病、糖尿病病史。否认肝炎、结核病史。家族史无特殊。否认外伤手术史。饮酒10余年，每周1～3次，每次约白酒半斤。吸烟20余年，每日20～40支。
T 39℃，P 140次/min，BP 133/66 mmHg，R 28次/min，SpO2 88%（2 L/min鼻导管吸氧状态下）。左侧颌面部浮肿，皮肤表面无渗液，全身皮肤色素沉着，无皮下出血，全身浅表淋巴结未触及肿大。呼吸急促，双肺可闻及广泛的痰鸣音。心界不大，心率142次/min，律齐，未闻及杂音。腹软，全腹无压痛、反跳痛，双下肢无浮肿。
入院后完善相关检查
- 血常规：WBC 7.04×109/L，NEU% 93.2%，LYM% 5.1%，Hb 128 g/L，PLT 160.0×109/L。
- 生化：钾3.23 mmol/L，葡萄糖3.56 mmol/L，白蛋白19.2 g/L，天冬氨酸转氨酶17.7 U/L，丙氨酸转氨酶14.6 U/L，肌酐60 μmol/L。
- 凝血功能：PT 17.6 s，APTT 53.7 s，Fib 10.9 g/L，D-D 1.3 mg/L。
- 2 ng/ml≤PCT＜10 ng/ml，CRP 393.0 mg/L，ESR 94 mm/h。
- 肺泡灌洗液培养及多次痰培养均提示：豚鼠耳炎诺卡菌。
- 药敏：阿米卡星、利奈唑胺、复方新诺明均敏感，环丙沙星、亚胺培南、头孢曲松、阿莫西林均耐药。
- 支气管镜检查：左、右主支气管黏膜及各叶段可见黄色黏痰，以右上叶尖后段、左上叶明显，经充分吸引后可见管腔通畅，各管腔开口均未见异常。
入院后考虑重症肺炎，给予无创通气辅助呼吸及机械辅助排痰，抗感染治疗（美罗培南1 g q8h静脉滴注，利奈唑胺0.6 g q12h静脉滴注），痰培养及肺泡灌洗液培养结果回报后停用利奈唑胺，调整为阿米卡星0.2 g qd ivd，同时口服复方磺胺甲噁唑片2片tid，止血治疗（卡络磺钠80 mg qd ivd）同时给予营养支持及纠正电解质紊乱治疗。治疗1周后复查胸部CT：双肺空洞较前增多，病灶范围较前扩大（图2A）。加用伏立康唑0.2 g q12h ivd，同时调整复方磺胺甲噁唑用量。2017年5月2日复查胸部CT提示感染范围较前减小（图2B）。继续上述方案治疗10 d，复查胸部CT：双肺病灶较前明显吸收（图2C）。于2017年5月23日出院。出院后继续口服伏立康唑、复方磺胺甲噁唑片，院外间断发热、咳嗽、咳痰，于2017年6月6日复查胸部CT平扫双肺病灶明显吸收（图3A），嘱患者继续口服伏立康唑、复方磺胺甲噁唑。7月15日左右患者无明显诱因出现寒战、发热，偶有咳嗽、咳少量白黏痰，活动后感气短，伴左侧颌面部肿胀、鼻塞、流脓鼻涕、乏力、纳差，无胸痛、咯血，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急。7月24日就诊于我院急诊行胸部CT检查：双肺间质纹理增粗紊乱，散在纤维条索及斑片状渗出影（图3B）。院外头孢哌酮他唑巴坦抗感染治疗1周后症状无好转，7月30日以“肺部感染”收住我科，给予美罗培南、伏立康唑抗感染治疗，症状无明显好转，8月2日支气管镜检查发现左侧鼻腔内可见新生物（图4）。电子纤维鼻咽镜示：双侧鼻腔黏膜充血肿胀，大量血性分泌物。双侧中、下鼻甲肿胀。双侧后鼻孔可见新生物堵塞，来源不明，肿物表面溃烂，可见血性分泌物。咽部左右侧壁、咽后壁可见弥漫性溃疡面，并部分溃烂，双侧梨状窝分泌物潴留。喉部未见异常。鼻腔镜活检病理示：（左侧鼻腔）黏膜组织内可见大量淋巴细胞样细胞浸润，部分区域坏死并可见血管炎（图5），结合免疫组化染色，符合NK/T细胞淋巴瘤。请血液内科会诊后诊断为鼻咽部NK/T细胞淋巴瘤。向家属交代病情后，家属及患者表示放弃治疗，2017年8月10日办理出院。
本病例确诊诺卡菌感染后调整了抗感染方案，治疗后影像学提示患者肺部病灶逐渐好转，但出院后仍出现间断发热，考虑哪些原因？诺卡菌病的治疗应关注哪些问题？ |
诺卡菌属于放线菌纲、放线菌目、诺卡菌科，目前属内89种。诺卡菌肺部感染病例中以星形诺卡菌和巴西诺卡菌多见[1]。本病例经微生物室鉴定为豚鼠耳炎诺卡菌，临床较少见。据文献报道，此菌生长缓慢，临床症状不典型，培养时间较长，通过形态学及生化反应途径鉴定困难，与星形诺卡菌和巴西诺卡菌难以区分[2]。本病例入院后的前两次痰培养均未能鉴定具体的诺卡菌种属。豚鼠耳炎诺卡菌通过呼吸道侵入肺部引起化脓性炎症及坏死性病变，化脓性肉芽肿仍是其典型病理表现。但肺诺卡菌病的临床及影像学表现缺乏特异性，病程可表现为急性、亚急性及慢性进展，常见的临床表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛，部分患者可出现咯血、体重下降。影像学可表现为实变、小叶中心型结节、空洞、浸润性阴影、胸腔积液、淋巴结肿大、小叶间隔增厚、黏液嵌塞、晕轮征等，以实变和结节最为常见[3,4]。有学者提出当肺内多发结节从中央至外周分布时，可能存在诺卡菌感染[4]。本例患者以寒战、高热、咳脓血痰、呼吸困难就诊，影像学表现为双肺多发空洞、晕轮征、淋巴结肿大。常规临床思维应与肺结核、肺真菌感染、肺癌、血管炎进行鉴别。通过实验室指标及临床特点可判断属感染性病变，需与金黄色葡萄球菌、结核菌、肺炎克雷伯菌、真菌等容易引起空洞性病变的病原体进一步鉴别。故在制订早期经验性抗感染治疗方案时应覆盖上述病原体。磺胺类药物仍是治疗肺诺卡菌病最有效的药物，但耐药率高，对碳青霉烯类和利奈唑胺的敏感性较高，文献报道多推荐以磺胺类药物为主的联合用药方案[5-7]。但本病例豚鼠耳炎诺卡菌体外培养药敏试验提示对亚胺培南耐药，对阿米卡星、利奈唑胺、复方新诺明均敏感。本病例发现诺卡菌感染后调整抗生素方案为复方磺胺甲噁唑、阿米卡星治疗1周，但患者仍有发热，且复查影像学提示病灶范围扩大。结合患者病史，考虑存在混合性感染可能及磺胺类药物剂量不足，遂加用伏立康唑抗真菌治疗，同时增加复方磺胺甲噁唑剂量，治疗2周后患者病情好转出院。院外继续口服伏立康唑和复方磺胺甲噁唑。本病例值得思考的一点是病程中反复出现的左侧颌面部肿胀，症状时轻时重，2016年8月第一次就诊口腔外科时患者并无其他伴随症状，颌面部磁共振提示感染性病变，口服醋酸泼尼松20 mg/d治疗1个月后症状好转，并无其他不适。直至5个月后出现咳嗽、咳痰、呼吸困难及双肺空洞性病变而住院治疗，经过抗感染治疗后影像学提示肺部病灶逐渐好转，出院后仍间断发热，考虑可能因药物疗程不足，加之患者有间断激素服用史，第一次住院治疗期间并未考虑其他危险因素。直至出现明显鼻咽部症状后鼻腔镜下活检确诊为NK/T淋巴瘤。肺诺卡菌病主要发生于恶性肿瘤、长期服用激素及免疫抑制剂、细胞免疫功能缺陷或HIV感染人群[5,6]。 也有文献报道免疫功能正常者患肺诺卡菌病[8]。总之，肺诺卡菌病属于机会性感染，临床表现及影像学无明显特异性，易误诊或漏诊。诺卡菌感染常发生于免疫功能低下人群，应常规寻找病因，尤其是潜在的恶性肿瘤。治疗方面主张以磺胺类药物为主的联合用药，关键是诊断及时、用药足量、长疗程。
| 诺卡菌是机会性感染致病菌，常发生于免疫功能低下或存在基础疾病的人群中，如恶性肿瘤、长期服用激素及免疫抑制剂、细胞免疫功能缺陷、糖尿病等患者。由于临床表现、影像学特点无特异性，临床医师易误诊和漏诊。诺卡菌生长缓慢，病原学诊断较困难，导致治疗滞后。当患者存在免疫功能低下，且合并呼吸道症状时，应常规与诺卡菌肺部感染相鉴别。本例患者因有激素服用史，导致临床医师未进一步寻找其他病因。从整个诊治过程看，病原学诊断及时，抗感染治疗方案合理，值得注意的是，多次复查影像学提示病灶在好转，但患者仍间断发热，2个月后患者出现鼻咽部症状，通过鼻咽镜下活检确诊为NK/T淋巴瘤。在第一次住院期间考虑用药疗程不足导致间断发热亦属常规的临床思维。本病例提示我们，存在诺卡菌感染患者，应进一步寻找可能病因，如潜在的恶性肿瘤及合并症。 |
[1] Saubolle M A，Sussland D. Nocardidosis: review of clinical and laboratory experience[J]. J Clin Microbiol, 2003, 41(10):4497-4501.[2] 张薇，彭国钧，刘佳，等．罕见豚鼠耳炎诺卡菌的鉴定及其药物敏感性分析[J]．国际检验医学杂志，2014，35（10）：1320-1325．[3] Liu B, Zhang Y, Gong J, et al. CT findings of pulmonary nocardiosis: a report of 9 cases[J]. J Thorac Dis, 2017, 9(11):4785-4790. [4] Tsujimoto N, Saraya T, Kikuchi K, et al. High-resolution CT findings of patients with pulmonary nocardiosis[J]. J Thorac Dis, 2012, 4(6):577-582.[5] Martinez R, Reyes S, Menendez R. Pulmonary nocardiosis: risk factors, clinical features, diagnosis and prognosis[J]. Curr Opin Pulm Med, 2008, 14(3):219-227.[6] Wilson JW. Nocardiosis: updates and clinical overview[J]. Mayo Clin Proc, 2012, 87(4):403-407. [7] 刘颖梅，刘智博，黎斌斌，等．非巴西和星形奴卡菌肺部感染七例临床特征分析[J]．中华结核和呼吸杂志，2017，40（7）：543-545．[8] 王杰，李羲，黄华萍．关注免疫功能正常者肺奴卡菌病[J]．中华肺部疾病杂志（电子版），2016，9（3）：244-247．
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