肺移植术目前被认为是治疗终末期肺病的一种有效方法，但患者术后需要长期应用免疫抑制剂治疗，大大增加了机会性感染的可能性，侵袭性真菌感染目前已被认为可以明显增加此类患者的致残率和病死率。虽然此类患者曲霉感染最为常见，但其他特殊类型真菌（如赛多孢菌属）感染的报道近年也有所增加，赛多孢菌属中可对人类致病的主要是尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌，由于其菌落形态多变，而且组织病理学形态与曲霉比较相似，常常为初次分离鉴定带来困难；同时，赛多孢菌属对目前常用的抗真菌药物普遍耐药，这为临床诊断和治疗带来了严峻考验。本文就一例我科收治的肺移植术后发生多育赛多孢子菌感染的患者进行报道。
患者，男，65岁，主因“右肺移植术后7个月余，发热、咳嗽、气促2 d”于2018年1月26日入我院肺移植科。患者于2017年6月19日因“特发性肺纤维化”于我院行“右肺移植术”。术前多次痰液及肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培养均为阴性，未发现微生物定植证据；患者术前CMV-IgG（+），CMV-DNA（-），供体肺CMV-DNA（-）。手术过程顺利，围手术期无明显并发症。
术后按照我中心经验早期给予美罗培南+万古霉素+更昔洛韦+卡泊芬净预防性抗感染治疗，其中美罗培南和万古霉素于术后2周因患者无明显感染症状停用，同时将卡泊芬净改为伏立康唑口服治疗共3个月，期间伏立康唑血药浓度维持在1.2～3.2 μg/ml。术后4周将更昔洛韦改为缬更昔洛韦口服，计划疗程为9个月。
术后抗排斥方案为：强的松+他克莫司+吗替麦考酚酯，剂量根据患者移植后时间、肾功能、骨髓状态以及药物浓度等动态调整。患者于术后45 d出院，并定期门诊复查肺功能和纤支镜，期间患者肺功能良好，纤支镜行BALF检查亦未发现微生物学证据。本次入院前2天患者述“受凉”后出现发热，热峰39℃，伴咳嗽、黄痰及气促症状，无胸闷、胸痛等表现，前来我院入肺移植科进一步治疗。患者本次起病以来精神较疲倦，二便无异常。
患者既往2型糖尿病病史约4年，平素予胰岛素治疗并自行监测血糖，血糖水平控制尚可。移植术后出现血肌酐水平升高，维持在大约200 μmmol/L，考虑与使用他克莫司相关，但每日尿量可，内环境稳定，无需透析治疗。否认吸烟及酗酒史；否认食物、药物过敏史；患者为退休商人，否认特殊材料及气体接触史。
体温38.5℃，脉搏96次/min，呼吸28次/min，血压132/81 mmHg。神智清楚，应答切题；呼吸稍促，SpO2 97%（吸空气），右侧胸壁见斜行长约20 cm陈旧手术瘢痕，听诊双肺呼吸音清，可闻及少许湿啰音；心率96次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛、反跳痛；双下肢无水肿。
入院诊断
①特发性肺纤维化右肺移植术后；②肺炎？③2型糖尿病；④慢性肾功能不全。
患者入院后完善各项相关检查。
- 血常规：白细胞14×109/L，降钙素原1.31 μg/L。
- 胸部X线片提示左肺间质纤维化样改变，双肺散在渗出病灶。
- BALF培养结果提示鲍曼不动杆菌，血CMV-DNA 2.6×104 copies/ml。血G试验189.6 pg/ml（↑）。
考虑患者存在肺部感染，予以下调他克莫司剂量，停用吗替麦考酚酯，同时予以美罗培南+头孢哌酮舒巴坦+更昔洛韦+伏立康唑抗感染。治疗后患者体温逐渐降至正常，1周后血常规示白细胞8.2×109/L，降钙素原0.08 μg/L，血CMV-DNA 1.31×103 copies/ml。血G试验112.1 pg/ml（↑）。但患者胸部X线片无明显改善，气促症状进行性加重。考虑患者在感染基础上合并急性排斥反应，在抗感染方案基础上予以甲基强的松龙500 mg冲击治疗3 d（2月8-11日）后改为维持剂量强的松20 mg/d，并同时提高他克莫司剂量，继续使用吗替麦考酚酯。其后患者气促症状明显改善，复查胸部CT提示肺部病变明显吸收（图1），拟择期出院。注：A为右中下肺细支气管炎表现，无明显渗出病灶，左肺间质纤维化样改变；B为右中下肺新发磨玻璃影，并右下肺结节性病灶，内有空洞。左肺间质纤维化样改变3月11日起出现反复抽搐，考虑为癫痫发作，行头颅MR提示双侧半卵圆中心多发缺血灶。予丙戊酸钠、苯巴比妥钠等治疗，症状改善不明显，后患者再次出现发热、气促，并有右侧血性胸腔积液，复查胸部CT提示双肺渗出病灶明显增加，右移植肺明显（图1）。反复痰培养提示：嗜麦芽窄食单胞菌；血CMV-DNA（-）；血G试验：200 pg/ml（↑）。考虑患者肺部感染反复，抗感染方案调整为头孢哌酮钠舒巴坦钠+更昔洛韦+卡泊芬净+雾化吸入两性霉素B，同时维持抗排斥药物方案。治疗后患者气促症状进行性加重，并且出现粒细胞缺乏。4月8日由于严重Ⅰ型呼吸衰竭行气管插管后转入我科继续治疗。转入查体：体温37.8℃，BP 105/61 mmHg[去甲肾上腺素0.5 μg/（kg·min）维持]，呼吸32次/min，脉搏91次/min。镇静镇痛状态（RASS评分-4分），经口气管插管接呼吸机辅助通气，四肢皮肤可见花斑；呼吸窘迫，双下肺呼吸音减弱，可及少许湿啰音，心律齐，各瓣膜区未及杂音；腹部查体未见明确异常；尿少。转入诊断：①重症肺炎；②Ⅰ型呼吸衰竭；③感染性休克；④特发性肺纤维化右肺移植术后；⑤症状性癫痫；⑥2型糖尿病；⑦慢性肾功能不全。转入后考虑患者感染严重，抗感染方案调整为“美罗培南+利奈唑胺+更昔洛韦+伏立康唑+静脉使用以及雾化吸入两性霉素B”，同时停用他克莫司和吗替麦考酚酯，抗排斥方案为甲基强的松龙40 mg/d+免疫球蛋白20 g/d，同时予以镇静镇痛、机械通气、血液净化等生命支持治疗。期间复查患者血CMV-DNA 3.12×104 copies/ml；多次血G实验均明显增高（500～600 pg/ml）；多次BALF培养结果为鲍曼不动杆菌，同时可培养出黑色孢子菌（图2），因菌落形态及显微镜下表现难以鉴定，故将该菌落送靶向DNA测序，测序结果经BLAST比对显示，与多育赛多孢子菌100%相似，故鉴定该菌株为多育赛多孢子菌，同时药敏结果提示：卡泊芬净MIC 32 μg/ml，伏立康唑MIC 2 μg/ml，两性霉素B MIC 32 μg/ml，但结果回报时患者已因多脏器功能衰竭于4月27日死亡。注：A为沙氏培养基在35℃培养箱，可见灰白色绒毛状菌落和气生菌丝；B为沙氏培养基在28℃培养箱，可见黑色菌落及气生菌丝；C为多育赛多孢子菌经棉蓝染色后在显微镜下形态：菌丝分枝，分隔，分生孢子呈瓜子形，单生于分生孢子梗顶端
肺移植术后患者长期处于免疫抑制状态，期间需要使用大剂量激素冲击治疗以对抗急性排斥反应，这也进一步增加了赛多孢子菌感染的风险。实体器官移植术后患者赛多孢子菌感染的死亡率高达80%，故早期诊断对于挽救患者生命尤为重要。本例患者通过BALF进行DNA测序得以明确诊断，或可为临床实践提供新的思路。 |
赛多孢菌属在自然界中广泛存在，曾被认为对人类致病性低；然而近年来的研究发现，在免疫抑制如血系统肿瘤、实体器官移植术后或慢性肺结构改变如肺囊性纤维化等患者中，赛多孢子菌可长期定植或引起严重感染。特别是实体器官移植术后患者，赛多孢子菌感染的死亡率高达80%。而我国针对肺移植术后患者目前未见有关报道。有研究指出肺囊性纤维化患者痰液中赛多孢子菌的分离率可达8%，提示该类患者属于肺移植术后赛多孢子菌感染的高危人群。但肺囊性纤维化在我国尚属罕见，且本例患者基础病为特发性肺纤维化，结合国外案例报道，提示慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化等肺结构改变或曾长时间使用激素患者，肺移植术前应常规排查是否有赛多孢子菌定植，为术后制订预防性抗真菌方案提供依据。同时，肺移植术后患者长期处于免疫抑制状态，过程中如果发生急性排斥反应需要使用大剂量激素冲击治疗，赛多孢子菌感染率会进一步增加。约50%的实体器官移植术后患者的赛多孢子菌感染呈全身播散性，其中以呼吸系统受累最为常见，其次是皮肤软组织和中枢神经系统。本例患者以癫痫起病，虽然脑部MR未发现脓肿，但由于未进行增强显影，无法排除患者是否存在脑膜病灶。同时，本例患者和国外案例均提示胸部CT以及纤支镜下表现均难以将赛多孢子菌感染与曲霉感染鉴别，而真菌感染的标准如G试验等对赛多孢子菌的诊断意义缺乏研究，因此临床诊断就更加依赖于微生物的检查。但赛多孢子菌培养周期偏长，而且形态上易与曲霉混淆，同时国内微生物实验室人员普遍对该菌缺乏警惕性，这也为临床早期诊断带来困难。本例患者通过BALF进行DNA测序进行准确诊断，为将来对此类患者的诊断提供了新的思路。目前认为赛多孢子菌对两性霉素B普遍耐药；在唑类抗真菌药物中，伏立康唑和泊沙康唑均表现出较好的抗菌活性（MIC分别为0.12～0.50 μg/ml和0.25～1.00 μg/ml），而伊曲康唑和氟康唑则未见临床获益；而棘白菌素类药物的疗效则缺乏研究。本病例的多育赛多孢子菌对卡泊芬净和两性霉素B的MIC均达到32 μg/ml，同时对伏立康唑的MIC也达到2 μg/ml，考虑这也是导致患者抗感染效果不佳的原因。正是由于赛多孢子菌的高耐药性，本研究也发现大部分临床医生都会选择联合抗真菌治疗，目前伏立康唑联合特比萘芬的协同作用也得到证实。但需要注意的是，对此类患者，早期用药、清除病灶和减少免疫抑制药物的使用也许会更加重要。
| 由于肺移植术后患者赛多孢子菌感染进展迅速，可很快进展至多脏器衰竭而死亡，因此临床上应该提高警惕，术前和术后均应常规筛查；特别是因急性排斥反应需要大剂量免疫抑制剂冲击治疗患者，一旦出现感染症状，可联合多种手段尽快早期诊断，并选择合适的抗感染方案，以改善患者预后。 |
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