病例集锦Ⅱ 21｜免疫受损合并肺孢子菌及巨细胞病毒感染重症肺炎

于歆等中日友好医院发布于2021-11-09 浏览 904 收藏

自身免疫疾病患者因长期接受激素或免疫抑制剂治疗而存在不同程度免疫受损，是机会感染的高危人群，其中肺孢子菌和巨细胞病毒是免疫受损患者常见的肺部感染病原体，若两者合并感染可能导致急性呼吸衰竭，病死率高。而存在自身免疫疾病相关性间质性肺炎（CTD-ILD）的患者基础肺功能即有不同程度损害，重症肺炎可加速呼吸衰竭进展，导致常规呼吸支持手段难以纠正的低氧血症。在患者清醒状态下行静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）不仅可以显著改善患者的通气功能与氧合水平，而且可能避免因留置人工气道带来的呼吸机相关性肺炎（VAP）风险；另外，肺孢子菌肺炎患者发生自发性气胸以及气压伤的风险高，避免正压通气可能降低机械通气相关性肺损伤（VILI）的发生。本文报道一例干燥综合征接受口服激素治疗的患者因合并感染肺孢子菌及巨细胞病毒而造成急性呼吸衰竭，治疗团队在清醒VV-ECMO支持下快速控制原发病，并避免了气压伤的进一步恶化。

临床资料

一般资料

患者，女性，63岁，因“活动后呼吸困难3个月，加重伴发热1周”于2018年8月1日入院。

现病史

3个月前（2018年4月）患者无明显诱因出现活动后胸闷、气促，休息后可缓解，偶有干咳，否认畏寒、寒颤、发热或咳痰，否认乏力、盗汗、咯血或纳差，否认心悸、头晕或夜间阵发性呼吸困难。就诊于当地医院，查心电图、心脏超声均无明显异常，血/尿常规、肝肾功能、补体均无异常，ESR 68 mm/h（↑），CRP 13.7 mg/L（↑）（0～4 mg/L），RF 36.1 IU/ml（↑）（0～30 IU/ml），抗RNP/抗sm（+），ANA 1:1000核颗粒型（＜1:100），p-ANCA（+）（间接免疫荧光法），p-ANCA（-）（免疫印迹法）。胸部CT示：双肺间质性改变，双肺下叶为著；右肺中叶肺大疱，左肺下叶外基底段点状钙化灶；双侧腋间胸膜及肋胸膜增厚；双腋下多个大小不等的淋巴结影。当地诊断为“肺间质纤维化”，予头孢他啶、左氧氟沙星抗感染及对症治疗10 d后仍间断咳嗽，左侧卧位咳嗽明显，活动后仍有胸闷、气促，建议至上级医院就诊。

2018年5月5日患者受凉后出现发热，体温最高38℃，自服布洛芬体温可降至正常，活动后胸闷、气促性质同前，2018年5月9日就诊于我院风湿免疫科，完善抗核抗体谱、肌炎抗体谱、唇腺活检、腮腺造影、肌电图等检查后诊断为“干燥综合征”。

住院期间查CRP 1.3 mg/dl（↑），ESR正常，血常规示LYM% 12.5%（↓），T淋巴细胞467 cell/ul（↓），PCT、T-SPOT、G试验、GM试验、呼吸道九联均正常。胸部CT如图1所示。支气管镜检查：镜下大致正常。超声心动图示主肺动脉及左肺动脉增宽，心包腔积液，三尖瓣反流（轻度）。诊断“自身免疫疾病相关性间质性肺炎”，予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg qd 14 d后改为口服甲泼尼龙40 mg qd、环孢素75 mg bid、吡啡尼酮（100 mg tid 7 d，200 mg tid 7 d，300 mg tid至入院前）、丙种球蛋白20 g 5 d，先后予头孢他啶、莫西沙星、依替米星、更昔洛韦等抗感染治疗约15 d后出院，患者体温正常，胸闷、活动后气促较入院时明显减轻。

图1 2018年5月胸部CT

注：双侧胸膜下网格影，心包积液，胸腔积液

2018年7月25日患者再次出现发热，伴畏寒、寒颤，体温最高达39.6℃，干咳伴憋气，无咳痰、咯血，于当地县医院就诊，查胸部CT示“双肺斑片影较前增多”，诊断考虑：①肺部感染；②肺间质纤维化；予静脉滴注甲强龙40 mg bid、头孢哌酮舒巴坦治疗7 d，患者病情无明显好转，体温波动在38.5℃左右，喘憋无明显改善，遂就诊于我院急诊，查动脉血气（未吸氧）：pH 7.52，PaCO₂ 31 mmHg，PaO₂ 52 mmHg，HCO₃^- 25.3 mmol/L，Lac 3.0 mmol/L，SaO₂ 90%。血常规示：WBC 8.36×10⁹/L、NEU% 81.9%（↓）、LYM% 12.6%（↓）。胸部CT如图2所示。诊断考虑“Ⅰ型呼吸衰竭，弥漫性肺泡出血？PCP感染？肺间质纤维化”，予继续口服甲泼尼龙40 mg，静脉滴注头孢他啶及补液对症治疗，为进一步诊治收入我科。起病以来，患者睡眠、食欲、精神均欠佳，小便正常，大便3～4天1次，半年来体重下降约10 kg。

图2 2018年7月胸部CT

注：双侧弥漫磨玻璃、渗出、结节影，胸膜下“豁免”

既往史

既往慢性肾炎病史20余年，肌酐波动在100 μmol/L左右，曾口服氢氯噻嗪片，8年前监测肌酐降至正常。甲状腺功能亢进病史10余年，口服他巴唑治疗1年半，复查甲状腺功能正常，停药。1个月前发现甲状腺功能降低，口服左甲状腺素钠片25 μg qd治疗。2型糖尿病病史6年余，未系统诊治，饮食控制，目前予伏格列波糖0.2 mg 三餐前口服，空腹血糖约7 mmol/L，餐后血糖波动在10～18 mmol/L。对阿莫西林及磺胺过敏。

入院体格检查

T 38.1℃，P 98次/min，R 26次/min，NBP 118/65 mmHg，神志清，自主体位，双下肺呼吸音低，可闻及湿啰音，其他查体无特殊阳性体征。
动脉血气分析（FiO₂ 0.5）：pH 7.486，PaCO₂ 36.1 mmHg，PaO₂ 59 mmHg，HCO₃^- 27.7 mmol/L，Lac 1.7 mmol/L，SaO₂ 86.2%。
血常规：WBC 7.91×10⁹/L，NEU% 87%（↑），T淋巴细胞641 cell/μl（↓），CRP 21.8 mg/dl（↑），ESR 82 mm/h（↑），PCT 1.17 ng/ml，ALB 26.9 g/L（↓）。
凝血功能：PT 15.2 s，PTA 73%（↓），Fib 6.03 g/L，D-二聚体0.66 mg/L（↑）。
NT-proBNP 261 pg/ml，HbA1c 8.6%（↑）。
甲状腺功能：TT3 0.457 ng/ml（↓），TT₄ 3.68 μg/dl（↓），FT₃ 1.26 pg/ml（↓）。

入院诊断

社区获得性肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，耶氏肺孢子菌肺炎？巨细胞病毒性肺炎？急性呼吸窘迫综合征。
肺间质纤维化。
干燥综合征。
2型糖尿病。
甲状腺功能减退。

原发病诊治

卡泊芬净50 mg qd+莫西沙星0.4 g qd+头孢哌酮舒巴坦3.0 g q8h，甲强龙40 mg qd，停用环孢素。呼吸支持：经鼻高流量吸氧（HFNC）气流量50 L/min，FiO₂ 0.5。其他治疗包括静脉泵入胰岛素控制血糖7～10 mmol/L，左旋甲状腺素片50 μg qd，人血白蛋白10 g qd。

入科至次日晨总入量644 ml，尿量2160 ml。入科次日完善纤维支气管镜检查并行右肺中叶肺泡灌洗，行BALF病原学检查。

入科36 h后，患者喘憋无明显改善，HFNC上调至FiO₂ 0.7，Tmax 38.8℃，P 91次/min，R 35次/min，ABP 127/60 mmHg，动脉血气分析（FiO₂ 0.7）：pH 7.51，PaCO₂ 33.1 mmHg，PaO₂ 47.3 mmHg，HCO₃^- 26.3 mmol/L，Lac 1.6 mmol/L，SaO₂ 77.5%。WBC 10.23×10⁹/L，NEU% 86.3%（↑），PCT 1.17 ng/ml，D-二聚体1.31 mg/L，NT-proBNP 397 pg/ml，BALF回报普通细菌、真菌涂片及染色、抗酸及弱抗酸杆菌染色均阴性。经验性加用磺胺（脱敏治疗后逐渐加量至3片q6h）及更昔洛韦250 mg q12h，其他抗生素不变，加用低分子肝素3000 IU qd皮下注射预防血栓，呼吸支持改为无创机械通气（NPPV）：S/T模式，IPAP 14 cmH₂O，EPAP 6 cmH₂O，FiO₂ 0.75。

入科60 h后，NPPV：S/T模式，IPAP 14 cmH₂O，EPAP 6 cmH₂O，FiO₂ 0.9，Tmax 38.7℃，P 88次/min，R 30次/min，BP 115/66 mmHg，动脉血气分析（FiO₂ 0.9）：pH 7.40，PaCO₂ 41 mmHg，PaO₂ 77.7 mmHg，HCO₃^- 26.1 mmol/L，Lac 1.7 mmol/L，SaO₂ 93%。BALF病原学回报：肺孢子菌核酸阳性，巨细胞病毒、EB病毒核酸阳性。考虑患者肺炎尚在进展，持续低氧血症、呼吸窘迫进行性加重，NPPV支持下PaO₂/FiO₂持续＜80 mmHg超过24 h，且存在免疫受损及肺孢子菌感染，若开放气道行有创机械通气发生VAP及VILI的风险极高，而患者其他器官功能尚可，控制原发病后有痊愈希望，经讨论后决定行清醒状态下VV-ECMO，患者本人及家属同意且密切配合治疗。在小剂量芬太尼及丙泊酚静脉泵入下行右侧股静脉、右侧颈内静脉穿刺置管，肝素负荷3000 IU，持续泵入200 IU/h维持APTT 60～70 s，转速3500 r/min，血流量约为3.9 L/min，气流量约为3 L/min，FiO₂为1.0，NPPV：S/T模式，IPAP 14 cmH₂O，EPAP 8 cmH₂O，FiO₂ 0.65。

入科第4天，ECMO参数同上，NPPV与HFNC交替使用，FiO₂逐渐下调至0.45～0.5，Tmax 37℃，P 104次/min，R 26次/min，BP 143/67 mmHg，动脉血气分析（FiO₂ 0.45）：pH 7.47，PaCO₂ 39.4 mmHg，PaO₂ 63.9 mmHg，HCO₃^- 28.5 mmol/L，Lac 1.3 mmol/L，SaO₂ 86.7%。抗感染方案调整为磺胺+更昔洛韦+莫西沙星+卡泊芬净，原发病治疗：免疫球蛋白15 g qd，甲泼尼龙40 mg qd，其他支持治疗不变。

入科第7天，患者神志清，无喘憋不适或呼吸窘迫，无咳嗽、咳痰，ECMO支持水平较前无显著调整，NPPV（4～6 h/d）与HFNC（16～20 h/d）交替使用，FiO₂下调至0.35，动脉血气分析（FiO₂ 0.35）：pH 7.47，PaCO₂ 39.1 mmHg，PaO₂ 83.3 mmHg，HCO₃^- 28.1 mmol/L，Lac 1.0 mmol/L，SaO₂ 95.6%。血常规：WBC 6.58×10⁹/L、NEU% 80.5%（↑），PCT 0.33 ng/ml，胸部CT如图3示。考虑感染较前控制，原发CTD-ILD进展或合并继发性机化性肺炎可能，甲强龙加量至240 mg qd×3 d，环孢素75 mg bid，丙种球蛋白15 g×5 d，抗感染方案为磺胺+更昔洛韦+万古霉素+卡泊芬净。

图3 入科第7天胸部CT

注：双肺弥漫磨玻璃影，双下肺实变伴支气管充气征

入科第11天，复查胸部X线片示胸部渗出较前明显好转（图4），激素减量至80 mg qd，逐渐开始下调ECMO参数：转速3000 r/min，血流量3.2 L/min，气流量减至1 L/min，HFNC 气流量60 L/min，FiO₂ 0.35，患者无明显喘憋不适，偶有阵发性干咳，双下肺呼吸音稍低，可闻及Velcro啰音，拟逐步撤离ECMO。

图4 患者胸部X线片

注：左图为入科第9天，右图为入科第11天

入科第13天，动脉血气（FiO₂ 0.35）：pH 7.44，PaCO₂ 40.0 mmHg，PaO₂ 95.1 mmHg，HCO₃^- 26.4 mmol/L，Lac 2.0 mmol/L，SaO₂ 96.9%，复查胸部CT示左侧肩颈部皮下气肿，纵隔气肿（图5），调整ECMO气流量至4 L/min，转速不变，HFNC气流量下调至40 L/min，FiO₂上调至0.45。

图5 胸部CT

注：左图为入科第13天，纵隔气肿及皮下气肿；右图为入科第20天，气肿明显吸收

入科第20天复查胸部CT可见气肿显著吸收（图5），ECMO转速3000 r/min，血流量3.5 L/min，气流量2 L/min水平撤离，HFNC气流量40 L/min，FiO₂ 0.33，患者无不适主诉，偶有干咳，无痰，复查血常规、CRP、ESR、免疫球蛋白均在正常范围，血常规、PCT均正常，复查痰病原学阴性，激素调整为口服甲强龙40 mg qd，环孢素100 mg bid，磺胺2片tid，更昔洛韦250 mg qd，那屈肝素3000 IU qd预防血栓，转入风湿科病房进行康复治疗。

免疫功能受损人群是机会感染的高危人群，NPPV曾是免疫受损急性呼吸衰竭患者的首选呼吸支持方式，但研究发现近50%的患者在治疗过程中转为有创机械通气，其对患者预后的改善情况并不乐观。那么，此类患者的呼吸支持方式又该如何选择？

自身免疫疾病患者因长期接受激素或免疫抑制剂治疗而存在一定程度的免疫功能受损，因此这部分人群是机会感染的高危人群，此报道为一例确诊干燥综合征且存在CTD-ILD的患者在接受足量激素治疗过程中新近出现肺孢子菌及巨细胞病毒共感染而出现急性呼吸衰竭的典型病例。患者低氧血症快速进展，呼吸窘迫进行性加重，呼吸支持是按照传统方式逐步升级，还是另辟蹊径？

NPPV曾是免疫受损急性呼吸衰竭患者的首选呼吸支持方式，但越来越多的研究证明NPPV并不能改善这类患者的预后^[1]。接受NPPV的免疫受损患者将近50%中途插管转为有创机械通气，而这部分患者与首选有创机械通气患者的病死率均很高，两者无统计学差异^[2]。肺孢子菌肺炎（PCP）常表现为片状渗出或肺实变，肺实质破坏可伴有囊肿形成，因此出现自发性气胸或肺大疱等并发症的比率较其他病原体感染更高，即使在肺炎好转后这种风险仍可能持续存在。基于以上病理改变，加之呼吸窘迫引起跨肺压升高，PCP患者在接受正压通气过程中发生气压伤的风险显著增加，而合并存在肺间质积气、气胸或纵隔气肿多提示预后不良^[3,4]。因此，我们希望所选择的呼吸支持方式既可以改善患者的严重缺氧与呼吸窘迫，又尽可能避免气压伤的发生。清醒状态下VV-ECMO兼具上述优势，并且能避免因留置人工气道而增加VAP的风险，患者还能尽快开始康复锻炼。在这例报道中，即使我们尽可能避免患者过强的自主呼吸以及正压通气，但在肺炎得到有效控制、呼吸支持水平逐步下调的情况下患者仍发生了纵隔及皮下气肿，庆幸的是由于有ECMO对通气与氧合的保障，患者并无明显憋喘、胸闷等自觉症状，纵隔内气肿也未产生显著的不良血流动力学影响，通过及时上调ECMO参数来进一步降低患者自主呼吸驱动，纵隔气肿及皮下气肿很快吸收，患者顺利康复。通过检索文献，我们发现，在国外其他中心也有报道相似的临床情况与呼吸支持策略，并最终取得满意预后^[5]。尽管目前已有研究提示严重ARDS的免疫受损患者即使接受ECMO支持其生存率仍不容乐观^[6]，但我们仍希望尝试在免疫受损患者中通过清醒ECMO的实施来避免原发病或治疗过程中可能发生的并发症，从而改善患者预后。

参考文献

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[2] Cortegiani A, Madotto F, Gregoretti C, et al. Immunocompromised patients with acute respiratory distress syndrome: secondary analysis of the LUNG SAFE database[J]. Crit Care, 2018, 22(1):157.

[3] Mu X D, Gao L, Wang R G, et al. [Retrospective analysis of relationship between radiological features and prognoses of pneumocystis pneumonia in non-AIDS immunocompromised patients][J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2012, 92(38):2703-2706.

[4] Mu X D, Jia P, Gao L, et al. Relationship between Radiological Stages and Prognoses of Pneumocystis Pneumonia in Non-AIDS Immunocompromised Patients[J]. Chin Med J (Engl), 2016, 129(17):2020-2025.

[5] Ali H S, Hassan I F, George S. Extra corporeal membrane oxygenation to facilitate lung protective ventilation and prevent ventilator-induced lung injury in severe Pneumocystis pneumonia with pneumomediastinum: a case report and short literature review[J]. BMC Pulm Med, 2016, 16(1):52.

[6] Schmidt M, Schellongowski P, Patroniti N, et al. Six-month Outcome of Immunocompromised Severe ARDS Patients Rescued by ECMO. An International Multicenter Retrospective Study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2018.

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