呼吸重症监护室收治的肺曲霉病主要见于存在免疫功能缺陷及（或）慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）等结构性肺病患者。这些因素也导致曲霉菌引起的肺部疾病具有临床多样性，从腐生定植、曲霉球、慢性坏死性曲霉病、变应性支气管肺曲霉病及侵袭性肺曲霉病[1]。但是确诊肺曲霉病的金标准目前仍是唯一的，那就是组织病理学检查，即对肺活检标本直接进行镜检，当观察到菌丝或黑化酵母样形态，并伴有肺血管和实质组织损伤的证据时，即可明确诊断[2]。临床研究已经表明，血液系统恶性肿瘤是侵袭性肺曲霉病的高危因素，但是肺部实体肿瘤（尤其是肺癌）扮演怎样的角色还关注不够，国内外报道的病例也十分有限[3,4]。也许随着肺癌发病率的逐年增高，此类感染的患者并不少见。本文就一例肝硬化、肺癌合并侵袭性肺曲霉病的诊治过程进行分享。
患者，男性，48岁，公务员。主因“间断发热伴咳嗽、咳痰2周”于2018年9月25日入院。患者入院前2周无诱因出现发热，体温最高38.5℃，伴咳嗽、咳白痰，无乏力、盗汗，无寒战、畏寒。当地社区诊所给予“静脉滴注抗感染药物（具体不详）”治疗8 d。患者症状无改善，仍有间断发热，体温波动在37.5~38.0℃。痰色由白变黄，剧烈咳嗽时出现右侧背部明显疼痛、气短。遂入住当地医院，行胸部CT检查提示“肺部占位，肺部感染”，给予静脉滴注头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗3 d，体温较前下降，但仍有间断发热，且咳嗽、咳痰症状持续存在，故转入我科。自发病来患者精神状态尚可，饮食、睡眠差，大小便正常，体重减轻约5 kg。
诊断慢性乙型病毒性肝炎20余年，未予重视及诊治；吸烟30年，每日20支，无嗜酒史；否认手术、外伤及输血史；否认食物、药物过敏史；其母亲因肺癌去世。T 37.2℃， P 84次/min，R 18次/min，BP 115/70 mmHg，营养较差，贫血貌。全身皮肤黏膜未见出血点及瘀斑，无蜘蛛痣。浅表淋巴结未触及。右侧胸廓扩张度减低、语颤减弱，叩诊浊音，呼吸音低，未闻及干/湿啰音。心脏未见明显异常。腹胀明显，移动性浊音可疑（+），肝、脾未触及。实验室检查：血红蛋白100 g/L；白蛋白19.6 g/L；TBIL 33.1 mmol/L；PCT 0.589 ng/ml；IL-6 89.16 pg/ml；Cyfra21-1 6.4 ng/ml；HBV-DNA 2.1×105 U/ml。尿便常规、转氨酶均正常，痰涂片、G试验、GM试验、T-SPOT、Gene-Xpert、痰抗酸染色均为阴性。血气分析（未吸氧）：pH 7.408，PaO2 58 mmHg，PaCO2 25.8 mmHg，BE -1 mmol/L，SaO2 90%。
腹部超声：肝硬化，脾稍大，腹腔积液。
胸部CT：肺气肿；右肺上叶可见大片渗出、实变，伴散在空洞形成；近胸壁处可见实性占位，伴邻近肋骨破坏（图1）。
图1 患者外院胸部CT（2018-09-21）
（5）肝硬化失代偿期，高胆红素血症，腹腔积液，低蛋白血症。
在全身管理的基础上，主要围绕患者的3个病灶开展诊疗活动：（1）肺部占位：行超声引导下经皮肺活检，送病理以明确诊断。（2）肺部感染：因外院使用头孢哌酮舒巴坦治疗3 d，患者体温有所下降，故暂维持此经验性抗感染治疗，辅以盐酸氨溴索化痰，雾化沙丁胺醇+布地奈德及静脉滴注多索茶碱平喘治疗。并反复送检细菌涂片及培养、真菌涂片及培养、浓缩集菌抗酸染色等以明确感染病原体。（3）乙肝肝硬化：请消化科会诊，并给予恩替卡韦治疗，行腹腔积液闭式引流，并嘱患者加强营养。余给予吸氧、口服氨酚羟考酮止痛、退热、预防深静脉血栓等对症支持治疗。患者拒绝行支气管镜检查。上述方案治疗5 d后，患者咳嗽咳痰加重，且痰色变黑，偶有血丝；仍有间断发热，退热治疗后体温可降至正常；腹胀好转，食纳稍改善。期间相关辅助检查结果回报：（1）右肺占位性病变病理：形态结合免疫组化支持右肺腺癌。ALK（-），CD34（-），CD56（-），CgA（-），Syn（-），CK5/6（-），CK7（+），Napsin A（-），P40（-），S-100（-），STAT6（浆+），TTF-1（+），Ki-67增殖指数约为85%（图2）。（2）痰查相关病原学提示：细菌涂片查见少量G-小杆菌，培养未见异常；真菌涂片查见少量真菌孢子及假菌丝；培养见少量烟曲霉；真菌荧光染色未查见真菌。（3）相关实验室检查：PCT 0.305 ng/ml；IL-6 152.9 pg/ml；白蛋白 22.7 g/L，G试验和GM试验均为阴性。（4）复查胸部CT（2018-09-30）：右肺上叶实变范围增加，空洞增大，右肺占位及肋骨破坏大致同前，少量胸腔积液（图3）。（1）肺部占位：行头颅MRI、全身骨扫描、浅表淋巴结超声等进行全身评估，并送检驱动基因检测。（2）肺部感染：更换抗生素为伏立康唑，严密监测肝功能变化，再次劝说患者国庆长假后接受支气管镜检查，以明确感染病原体。（3）乙肝肝硬化及治疗方案不变。7 d后，患者咳嗽、咳痰症状明显减轻；仍有间断发热，但大部分时间体温正常，腹胀好转，食纳改善，但胸背部疼痛加重，给予芬太尼贴剂止痛。（1）肺癌全身评估及驱动基因检测：头颅MRI示少许脱髓鞘改变；淋巴结超声示双侧颈部Ⅳ区淋巴结肿大；骨扫描示右侧第4、6肋骨代谢增强，考虑肿瘤破坏；驱动基因EGFR/ALK/ROS/KRAS均阴性。（2）电子支气管镜检查：声带活动好，气管通畅，隆突锐利。双肺各叶段支气管管腔内较多脓性分泌物，右肺上叶为著，清理后右肺上叶支气管黏膜水肿，尖段支气管黏膜略粗糙；余各叶段支气管未见明显异常。于右肺上叶行肺泡灌洗，右肺尖段行肺活检。（3）肺泡灌洗液相关结果：结核Gene-Xpert、TB-DNA-PCR、抗酸染色均为阴性，GM 2.45 μg/L；真菌培养显示烟曲霉50×103cfu/ml。灌洗液CEA高达61.850 ng/ml。细胞病理：大量中性粒细胞背景中偶见非典型细胞团及真菌菌丝，未见癌细胞。组织病理：查见少许纤维组织伴大片坏死及少许真菌。特殊染色显示PAS（+）、抗酸（-）、六胺银（+），符合曲霉菌（图4）。（4）复查胸部CT（2018-10-07）：感染、占位及肋骨破坏大致同前，胸腔积液量增加（图5）。至此，患者肺部新出现病灶的诊断明确：①肺癌（右周围型腺癌，Ⅳ期，基因突变阴性）；②侵袭肺曲霉菌病。鉴于真菌感染，且无驱动基因突变，暂不行肺癌化疗。继续静脉滴注伏立康唑抗真菌治疗。抗真菌治疗2周后，患者咳嗽、咳痰明显减轻，偶有低热，胸背部疼痛控制良好；腹胀和食纳改善，患者及家属要求返回当地治疗。出院后患者规律口服伏立康唑片200 mg，bid，2018年10月29日复查胸部CT：右肺上叶空洞缩小，右肺占位及肋骨破坏大致同前，胸腔积液减少（图6）。患者一般情况及症状提示抗真菌治疗有效，但影像学总体吸收不满意，不能排除肺癌的侵袭因素。在患者及家属强烈要求下推荐其尝试口服安罗替尼，并建议定期复查胸部CT评估疗效。
| 对于肺癌合并感染的患者，当影像学缺乏感染性疾病的典型特征，且抗感染效果不佳时，临床医生应及时采取介入手段明确病原体。而复杂性肺炎患者的病情有其特殊性和复杂性，按照常规原则处理，极可能导致初始经验性治疗失败，进而延误病情。 |
由于大剂量激素及免疫抑制剂、造血干细胞、实体器官移植及肿瘤放/化疗的广泛应用与开展，导致近年来曲霉菌感染的发病率明显升高，其中肺最易受累[5]。本文报道了一例乙肝肝硬化失代偿期肺腺癌患者合并侵袭性肺曲霉病的诊治经过。肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤。文献报道，11.6%肿瘤患者并发医院内真菌感染，其中肺癌患者中肺部真菌感染率为18.7%，曲霉菌在条件致病性真菌中排在第1位（占57%）[6]。值得一提的是，肺癌化疗或放疗而导致免疫功能低下者是合并肺曲霉病的主要宿主[4,7,8]。如同本例未接受过放/化疗的肺癌合并肺曲霉病的病例则报道较少[9]。结合本例患者特征，本团队针对两方面问题进行讨论，并首次提出“复杂性肺炎”这一概念。
关于肺癌合并曲霉病的早期诊断问题。在既往报道中，空洞型肺癌合并真菌感染较多见，而非空洞型肺癌合并癌旁曲霉病易被人忽视，相关病例非常少，且漏诊率高[10]。或者临床特点和影像学特征只考虑感染，而忽视了基础疾病—肺癌的存在。本例患者以肺部感染症状起病，影像学明确显示肿瘤病灶。有学者对非空洞型肺癌合并癌旁曲霉病的相关文献进行了分析，获得病例21例，其中有13例初诊为“肺炎”“肺结核”“肺曲霉病”而漏诊肺癌，平均误诊时间为12周[11]，肺癌诊断的延误将直接影响患者预后。可以预见，一旦患者行放/化疗等抗肿瘤治疗导致免疫功能下降，继而诱发曲霉菌侵袭，很可能导致患者原有感染加重甚至死亡。本例患者的癌性包块位于肺上叶后段，靠近肋骨并伴骨质破坏；肺炎型病灶则累及上叶各段，且呈现支气管充气征。两者的主要位置在形态上存在一定差异，仔细阅读影像学较易提示临床医生从两种疾病的角度来分析病情。值得讨论的临床问题是，该患者肺部感染病灶是单纯的曲霉病灶，还是合并肺癌组织侵袭？我们的观点支持后者。尽管影像学和支气管镜下检查显示病灶肺组织的管腔是通畅的，肺组织盲检和肺泡灌洗标本均未能找到癌细胞，但肺泡灌洗液很偶然地CEA检测显示局部浓度非常高，加之右侧纵隔及隆突淋巴结肿大，以及抗感染后病灶吸收不佳。因此，推测感染病灶中夹杂着肺癌组织，但仍不能排除远端小气道存在肿瘤阻塞，并导致局部阻塞性曲霉菌肺炎。此外，本例患者肺部感染病灶提示曲霉病的主要特征是空洞呈现凝固性坏死，肺泡灌洗液GM明显升高也显示了此检查项目的高敏感性和特异性。随着全球肺癌发病人数的增加，对于其中合并感染的患者，当影像学系非典型细菌性病变、抗感染效果不佳时，临床医生应发散思维，及时采取介入手段明确病原体。关于伏立康唑在肝硬化患者中的应用问题。伏立康唑在成人体内表现为剂量依赖性的非线性动力学特征，主要在肝脏中经细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP3A4及CYP2C9代谢。基于机体遗传多态性，导致相同剂量在不同个体中的血药浓度差异较大。特别是肝病患者存在不同程度的肝功能损伤，代谢酶活性和含量下降，影响该药物代谢。当前在伏立康唑毒性治疗阈值和治疗有效性含量方面仍存在争议。相关研究显示，伏立康唑血药浓度＞2 mg/ml与临床治疗有效性有关，血药浓度＜1 mg/ml时，临床应答率较低，治疗效果较差。在不良反应方面，患者体内血药浓度＜5 mg/ml时出现神经毒性的概率显著降低，血药浓度＞5 mg/ml时易引发药物毒性反应，＞6 mg/ml易造成ALT或AST水平升高。对国内150例肝硬化使用伏立康唑的患者进行监测，3 d后外周血谷浓度Cmin为（1.58±0.39）mg/ml，其中口服用药者Cmin为（1.29±0.27）mg/ml，采用静脉输注方式用药者Cmin为（2.70±0.25）mg/ml，且未见用药前后肝肾功能明显变化[12]。本例患者未能定期监测Cmin，患者Child-Pugh 9分（B级），鉴于其转氨酶正常，给予常规剂量未见明显毒副作用。总之，监测伏立康唑血药浓度来指导个体化用药方案是保障有效性和安全性的必要措施。综上所述，绝大多数临床侵袭性肺曲霉病患者具有相关基础疾病。本例患者能找到的危险因素包括：①晚期肺癌并导致病灶相关的气道阻塞；②肝硬化失代偿期；③慢阻肺。怎样在问诊或复习院外辅助检查的提示下就能早期判定患者肺部感染的“不一般性”，是值得深入探讨的临床问题。基于目前的经验积累，本团队首次提出将社区获得性肺炎分为“单纯性肺炎”和“复杂性肺炎”，此概念具有理论依据和临床指导意义。单纯性肺炎是指宿主不存在与罹患肺部感染相关基础疾病的肺炎；复杂性肺炎则为患病之前或疾病进展过程中出现以下情况之一：①导致气道廓清能力下降的结构性肺病（如慢阻肺、支气管扩张、肺癌等）；②导致气道廓清能力下降的肺外疾病（如意识障碍、运动神经元病、严重腹内高压、骨盆骨折等）；③免疫功能低下（如器官移植术后、艾滋病、血液肿瘤等）；④肺部感染超越了原发病灶解剖范围（如血流感染、脓胸等）。复杂性肺炎患者的病原体、病情严重程度及治疗方案等均存在特殊性和复杂性，遵照常规原则极可能导致初始经验性治疗失败，感染病情被延误。因此，希望此种分类方法能提醒首诊医生及时意识到肺炎的复杂性，从而增加临床关注度，提高诊疗过程的精准性。[1] ZMEILI O S, SOUBANI A O. Pulmonary aspergillosis: a clinical update[J]. QJM, 2007, 100(6):317-334. [2] ASCIOGLU S, REX J H, DE PAUW B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus[J]. Clin Infect Dis, 2002, 34(1):7-14. [3] MALIK A, SHAHID M, BHARGAVA R. Prevalence of aspergillosis in bronchogenic carcinoma[J]. Indian J Pathol Microbiol. 2003, 46(3):507-510. [4] OHMAGARI N, RAAD I I, HACHEM R, et al. Invasive aspergillosis in patients with solid tumors[J]. Cancer, 2004, 101(10):2300-2302. [5] FORTUN J, MARTIN-DAVILA P, MORENO S, et al. Risk factors for invasive aspergillosis in liver transplant recipients[J]. Liver Transpl, 2002, 8(11):1065-1070. [6] CHEN K Y, KO S C, HSUEH P R, et al. Pulmonary fungal infection: emphasis on microbiological spectra, patient outcome, and prognostic factors[J]. Chest. 2001, 120(1):177-184. [7] TASCI S, GLASMACHER A, LENTINI S, et al. Pseudomembranous and obstructive Aspergillus tracheobronchitis - optimal diagnostic strategy and outcome[J]. Mycoses, 2006, 49(1):37-42. [8] NILSSON J R, RESTREPO C S, JAGIRDAR J. Two cases of endobronchial carcinoid masked by superimposed aspergillosis: a review of the literature of primary lung cancers associated with Aspergillus[J]. Ann Diagn Pathol, 2013, 17(1):131-136. [9] NISHIKAWA T, KAGAWA T, MATSUMI Y, et al. [Lung cancer associated with pulmonary aspergillosis in the nodule of old mycobacterial infection][J]. Kyobu Geka, 2011, 64(3):231-234.[10] 陈雪平，白晶，何志义，等．中央型肺癌并发侵袭性气道曲霉菌病7例临床分析[J]．实用医学杂志，2014，30（21）：3476-3478．[11] 吴婷，施毅，张明，等．非空洞肺癌合并癌旁曲霉病1例并21例文献分析[J]．中国感染与化疗杂志，2015，15（4）：302-308．[12] 孙钰珊．采用伏立康唑抗真菌治疗的肝硬化患者血清伏立康唑谷浓度分布特征及影响因素[J]．中国肝脏病杂志（电子版），2018，10（3）：86-89．
收藏
后可发表评论
公众号
客服微信